159351-69-6 / 美國FDA批準諾華AFINITOR(依維莫司，everolimus)用于治療腎癌

諾華藥業(yè)（Novartis ）今天宣布，AFINITOR(依維莫司，everolimus)成為美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）批準的第一個用于治療一種叫做腎血管平滑肌脂肪瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）的罕見但不需要立即手術(shù)的成人腎臟腫瘤患者。依維莫司是mTOR抑制劑，片劑口服，每日一次。三期人體臨床試驗發(fā)現(xiàn)依維莫司治療對42％的血管平滑肌脂肪瘤患者有作用，而同樣條件下安慰劑組沒有任何效果。除此之外依維莫司還有效地延長了血管平滑肌脂肪瘤的擴散期。

TSC是一種遺傳性疾病，能在重要器官組織中形成非癌性腫瘤，高達80％的患者會發(fā)展成嚴重腎損傷，需要手術(shù)治療。超過90％還會發(fā)生皮膚發(fā)生病變。依維莫司之前被批準用于治療個別腦癌和胰腺癌。

AFINITOR(依維莫司[everolimus])口服片使用說明書2011年5月修訂版

2011年5月5日諾華[Novartis]公司宣布美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準finitor(依維莫司)片為在有不可切除的，局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病患者中治療胰腺來源進展性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNET)。

批準是根據(jù)III期資料來自RADIANT-3(RAD001在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)試驗顯示治療用Afinitor當與晚期胰腺NET安慰劑患者比較時無腫瘤生長時間延長一倍(中位數(shù)4.6至11.0個月)和減低癌癥進展風險65%(風險比=0.35[95%可信區(qū)間(CI)，0.27至0.45]；p<0.001)。Afinitor所有患者子組均見到無進展生存持續(xù)改善。FDA確定Afinitor治療類癌腫瘤[carcinoid tumors ]患者的安全性和有效性尚未建立。

德州休士頓德州大學MD Anderson癌癥中心內(nèi)科, 副教授James Yao, MD 說；“FDA批準Afinitor代表對晚期胰腺NET患者向前邁進重要步驟，”“現(xiàn)在患者將有機會得到一種顯著延緩腫瘤生長和減低疾病進展風險的治療。”

接近60%的胰腺NET患者被診斷有晚期疾病。意味著癌癥早已播散至身體其它部分，和被認為是侵襲性和難以治療。對這些患者五年生存率為27%。

諾華腫瘤學主席Hervé Hoppenot說“隨著批準，美國醫(yī)生現(xiàn)可提供給其進展性胰腺NET患者一種新治療有助于滿足未滿足的需求，”“這是Afinitor在美國過去兩年中的第三個適應證，提供證據(jù)抑制mTOR[雷帕霉素哺乳動物靶點]在治療多種腫瘤類型中起重要作用。”

Afinitor靶向mTOR，一種蛋白其作用如同腫瘤細胞分裂, 血管生長和細胞代謝的重要調(diào)節(jié)劑[7]。臨床前和臨床資料已確定mTOR在幾種腫瘤類型發(fā)生和進展中的作用，包括晚期胰腺NET。

諾華公司曾向歐洲藥品局(EMA)和瑞士治療產(chǎn)品處(Swissmedic)提交依維莫司為治療胃腸道，肺或胰腺來源晚期NET患者上市申請，而另外管理性提交正在世界范圍衛(wèi)生醫(yī)療當局評審。

制造商：諾華制藥公司

最初美國批準：2010

活性成分：0.25mg，0.5mg，0.75mg/片。

適應癥

• 預防器官排斥在低中度免疫風險接受腎移植的成年患者。

• basiliximab和同時減少劑量環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。
• 使用高免疫風險的患者是不成立的。
• 預防腎等器官的使用是不成立的。
• 安全和兒童患者的療效（<18歲）尚未建立。

劑量和用法
•開始口服劑量為0.75毫克，每天兩次。調(diào)整維持劑量依維莫司谷濃度達到3-8 ng / mL的目標范圍內(nèi)。

管理盡快移植后。

建議常規(guī)依維莫司和環(huán)孢素A治療藥物濃度監(jiān)測。

•持續(xù)管理或與食物，同時作為環(huán)孢素。

•中度肝功能不全：每日劑量減少一半和監(jiān)測血藥濃度。

劑型和優(yōu)勢
zortress是0.25毫克，0.5毫克和0.75毫克片劑。

禁忌
•依維莫司，西羅莫司，或藥物產(chǎn)品的組件與已知過敏的患者。

注意事項：
淋巴瘤和其他惡性腫瘤：所有免疫抑制劑的風險增加，出現(xiàn)了有關(guān)使用的強度和持續(xù)時間。避免長時間暴露在紫外線和陽光。
嚴重感染：細菌，病毒，真菌和原蟲的感染，包括機會性感染的風險增加：組合

免疫抑制，應慎用。

•血管性水腫：伴ACE抑制劑的風險增加;監(jiān)察的癥狀，及時治療。

•傷口愈合/液體積聚：延遲傷口愈合的風險增加。監(jiān)測癥狀，及時治療，以最大限度地減少并發(fā)癥。
高脂血癥：血清膽固醇和甘油三酯升高是常見的。監(jiān)測建議;考慮介入，包括抗脂質(zhì)治療。

蛋白尿：與谷濃度較高的風險增加;監(jiān)測尿蛋白。

•多瘤病毒感染激活潛伏的病毒感染的風險; BK病毒相關(guān)性腎病已被觀察到;考慮減少免疫抑制。

與CYP3A4的強抑制劑和誘導劑的相互作用：同時使用依維莫司谷濃度密切監(jiān)察。 （5.11）

非感染性肺炎：臨床癥狀或影像學改變的監(jiān)視器;致命的案件時有發(fā)生。管理劑量減少或停止，直到癥狀消失;考慮使用皮質(zhì)類固醇。

•公會/ TTP / HUS的：與環(huán)孢素合用可能增加風險。血液學變化或臨床癥狀的監(jiān)測。

移植后新發(fā)糖尿?。貉巧?，可能會發(fā)生在劑量相關(guān)的方式。監(jiān)測血糖。

•男性不育癥：Azospermia或者少精癥，可能會出現(xiàn)。

•免疫接種活疫苗，應避免。
不良反應
最常見（發(fā)生率≥20％）的不良事件有：血管神經(jīng)性水腫，便秘，高血壓，惡心，貧血，尿路感染，和高脂血癥。

藥物相互作用
CYP3A4抑制劑和誘導劑：強中度抑制劑（如環(huán)孢素，酮康唑，紅霉素，維拉帕米）和誘導劑（如利福平）可能會影響everolimus的濃度。血藥濃度監(jiān)測的建議;考慮依維莫司的劑量調(diào)整。

在特殊人群中使用
•妊娠：根據(jù)動物數(shù)據(jù)，可能會對胎兒造成傷害。

哺乳母親：停止藥物或護理考慮藥物對母親的重要性。

西羅莫司衍生物
依維莫司是西羅莫司的衍生物，又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羥乙基)-西羅莫司，屬于干擾細胞通訊防止腫瘤細胞生長的激酶類藥物，是一種口服哺乳動物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，以往臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應。目前也可用于治療已使用過兩種抑制血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑：舒尼替尼（Sutent,輝瑞制藥）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制藥）的晚期腎癌患者，而且毒副作用較輕微。
舒尼替尼和索拉非尼是多種激酶抑制劑（作用于多種細胞靶位），而依維莫司則阻斷哺乳動物雷帕霉素標靶（mTOR）的專一蛋白質(zhì)，干擾癌癥細胞的生長、分化和代謝。此mTOR途徑在一些人腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)異常。依維莫司與細胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP-12結(jié)合，形成抑制絡合物，從而抑制mTOR激酶活性，同時降低mTOR的下游效應物S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性。此外依維莫司抑制低氧誘導因子（如HIF-1）的表達和降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，體內(nèi)外研究均顯示可降低細胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。
備注：
1，mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，P13K/AKT的下游產(chǎn)物。
2，西羅莫司又稱雷帕霉素。