16013-85-7/2,6-二氯-3-硝基吡啶的制備方法

概述^[1]

2,6-二氯-3-硝基吡啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用來(lái)合成抗?jié)兯幬锾┩桌蚝头前⑵?lèi)中樞性鎮(zhèn)痛藥氟吡汀等藥物。

目前，2,6-二氯-3-硝基吡啶的合成工藝是以2,6-二氯吡啶為原料，通過(guò)發(fā)煙硝酸或混酸(硝酸與硫酸)作為硝化試劑進(jìn)行硝化反應(yīng)。如J.Heterocyclic Chem.21,1521，采用10當(dāng)量90％的硝酸和硫酸作為硝化試劑，收率為64.5％。專(zhuān)利文件US4310671A以發(fā)煙硫酸作為溶劑，加入1.5當(dāng)量30％的硝酸進(jìn)行硝化，收率70％。專(zhuān)利文件CN1453278A以發(fā)煙硫酸作為溶劑，采用2.5當(dāng)量濃硝酸和硫酸的混酸為硝化試劑，收率76％。專(zhuān)利文件CN102584688A以硫酸作為溶劑，以2，6-二氯吡啶作為原料，硝酸為硝化試劑，添加1-30％當(dāng)量氨基磺酸催化劑，于20-150℃進(jìn)行硝化反應(yīng)。

制備方法^[1]

一種2,6-二氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A或無(wú)溶劑下，2-硝基乙酸酯和2-鹵代丙烯酸酯于有機(jī)堿催化下進(jìn)行1,4-加成反應(yīng)，然后加入氨，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得2,6-二羥基-3-硝基吡啶；

(2)于溶劑B中，2,6-二羥基-3-硝基吡啶和氯代試劑經(jīng)氯代反應(yīng)制得2,6-二氯-3-硝基吡啶。

根據(jù)本發(fā)明的方法，各步驟中優(yōu)選工藝條件及量比如下：

優(yōu)選的，步驟(1)中，所述溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或氯苯中的一種或兩種以上的組合；步驟(1)中，所述溶劑A和2-鹵代丙烯酸酯的質(zhì)量比為(0-10):1。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述溶劑A和2-鹵代丙烯酸酯的質(zhì)量比為(3-5):1。

步驟(1)中，所述2-硝基乙酸酯和2-鹵代丙烯酸酯的摩爾比為1:(0.90-1.1)。

步驟(1)中，所述2-鹵代丙烯酸酯選自2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸異丙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸異丙酯、2-溴丙烯酸叔丁酯。

步驟(1)中，所述有機(jī)堿為1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其組合。所述有機(jī)堿和2-鹵代丙烯酸酯的質(zhì)量比為1-5％。所述1,4-加成反應(yīng)溫度為20-70℃；所述氨來(lái)源于氨氣、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液，氨和2-鹵代丙烯酸酯的摩爾比為(2.0-5.0)：1；所述環(huán)化反應(yīng)在40-90℃反應(yīng)2-6小時(shí)，然后在120-160℃反應(yīng)2-6小時(shí)。為程序升溫反應(yīng)模式。

步驟(2)中，所述溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑B和2,6-二羥基-3-硝基吡啶的質(zhì)量比為(0-15):1；步驟(2)中，所述氯代反應(yīng)所用氯代試劑選自氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、光氣、雙光氣、三光氣之一或其組合。步驟(2)中，所述氯代反應(yīng)溫度為40-120℃；

其中，R＝甲基、乙基、異丙基或叔丁基，X＝氯或溴。

參考資料

[1]李維思, 徐強(qiáng), 薛誼,等. 一種2,6-二氯-3-硝基吡啶的制備方法:, 2014.