1644-85-5/5-氟苯并噻唑的應(yīng)用

背景及概述^[1]

5-氟苯并噻唑是一種有機(jī)中間體，可由5-氟-2-氨基苯硫酚為起始原料制備得到。

制備^[1]

5-fluorobenzothiazole:¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s,1H), 8.26 – 8.01 (m, 2H), 7.42 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, DMSO) δ 161.59, 159.17, 156.87, 156.84, 150.40,135.46, 135.35, 124.77, 124.67, 115.38, 115.13, 109.30, 109.03.

合成方法參考：在典型的實(shí)驗(yàn)中，將2-氨基苯硫酚（0.5mmol，0.0626g），B（C₆F₅）₃ 5mol％，0.0128g），Et₂SiH₂（2毫摩爾，0.1764克），DMF（1mL）裝入裝有電磁攪拌機(jī)的10mL燒瓶中。反應(yīng)器中的空氣被CO₂代替。使用氣球?qū)O₂壓力保持在0.1MPa。該將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌24小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物在冰水中冷卻，然后加入產(chǎn)品產(chǎn)量由氫譜確定，使用吡嗪作為H NMR粗混合物的內(nèi)標(biāo)。純正的產(chǎn)品通過(guò)柱色譜分離得到通過(guò)NMR表征。

應(yīng)用^[2]

其可用于制備一種DYRK1抑制劑。如下述化合物5-25,5-23。對(duì)DYRKIA抑制的IC50值如下表所示。

WO2018069468發(fā)明人開(kāi)發(fā)了作為DYRK1A抑制劑的化合物，DYRK1A是一種被認(rèn)為在新生兒和生命早期階段很重要的激酶。 DYRK1A是一種激酶，其過(guò)度活性最近與AD和其他tau蛋白病，PD和DM的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。 DYRK1A基因一式三份復(fù)制給患有唐氏綜合癥（DS）的患者，他們本身更容易患AD; 50％至70％的DS患者在60歲時(shí)患上癡呆，幾乎所有DS患者在30歲以上都患有淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

DYRK1A被認(rèn)為通過(guò)增加淀粉樣蛋白斑塊形成和增加細(xì)胞內(nèi)tau蛋白質(zhì)纏結(jié)在AD的發(fā)展中起作用。研究已經(jīng)確定DYRK1A是tau蛋白多重磷酸化的引發(fā)激酶，AD患者腦的研究顯示受tau纏結(jié)影響的神經(jīng)元中DYRK1A的表達(dá)增加。還發(fā)現(xiàn)DYRK1A直接磷酸化由Ser-131處的parkin編碼的蛋白質(zhì)，因此它抑制該基因的神經(jīng)保護(hù)功能。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑制DYRK1A在體外和體內(nèi)刺激嚙齒動(dòng)物和人β細(xì)胞的增殖。

主要參考資料

[1] Liu Z , Gao X , Yu B , et al. Atmospheric CO2 Promoted Synthesis of N-Containing Heterocycles over B(C6F5)3 Catalyst[J]. New J. Chem. 2016:10.1039.C6NJ01721E.

[2] From PCT Int. Appl., 2018069468, 19 Apr 2018