16665-38-6/(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的制備

背景及概述

吡啶環(huán)是一類非常有應用價值的結構單元，廣泛存在于香料、農(nóng)藥、煤焦油、精油和染料中。除此之外，從神經(jīng)遞質(zhì)血清素等簡單衍生物到臨床上使用的抗癌藥物長春堿和絲裂霉素c等復合生物堿，再到抗高血壓生物堿利血平，吡啶環(huán)衍生物在醫(yī)藥領域的作用不容忽視。其中，2-羥甲基吡啶環(huán)衍生物呈現(xiàn)出了廣泛的藥理活性，被應用于治療止吐、降壓、抗腫瘤、抗炎、抗抑郁等諸多病癥中。吡啶類化合物在含能材料領域中的研究和應用較為廣泛。2-吡啶甲醇作為重要的醫(yī)藥中間體和精細化工原料，應用范圍廣泛，市場前進廣闊。在醫(yī)藥上，作為重要的醫(yī)藥中間體的2-吡啶甲醇可用來合成換血要比沙可啶，也是合成有機磷酸酯類解毒藥解磷定的原料。(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇英文名稱：(4-Methoxy-pyridin-2-yl)-methanol，中文別名：(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇，CAS號：16665-38-6，分子式：C7H9NO2，分子量：139.152。為常見的吡啶類化合物。

制備

以4-甲氧基-2-甲基吡啶為原料，經(jīng)間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化得4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物，4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物與三氟乙酸酐反應后水解得4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽，再經(jīng)游離得目標化合物(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇[1]。(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇合成反應式如下圖：

圖1 (4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇合成反應式

實驗操作：

4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物的制備

取潔凈的圓底燒瓶，將間氯過氧苯甲酸(上海達瑞精細化學品有限公司，75％，147-2 g)加至4-甲氧基-2-甲基吡啶(上海達瑞精細化學品有限公司，98％，100-0 g)的二氯甲烷(2 L)溶液中，室溫攪拌反應5 小時。薄層色譜檢測反應進度，反應結束后，滴加飽和碳酸鈉溶液(1-2 L)，攪拌30 分鐘，分液，水相用二氯甲烷(500 ml)萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，于50℃減壓干燥得淡黃色固體4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物。

4-甲氧基-2-羥甲基吡啶

取潔凈的圓底燒瓶，將三氟乙酸酐于50℃滴至4-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物的乙酸乙酯(150 ml)溶液中，滴畢加熱至80℃攪拌反應2 小時。薄層色譜檢測反應進度，反應結束后，冷卻至50℃，加入甲醇(30 ml)，保溫攪拌反應1 小時。將反應液減壓濃縮至干，得棕色油狀物4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽。將甲基叔丁基醚(MTBE，200 ml)和碳酸鉀溶液(60 ml)加至上述所得粗品4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽中，室溫攪拌反應2-5 小時，分液，水相用MTBE萃取(50 ml)3次，合并有機相，減壓濃縮至干。濃縮物溶于乙醇(200 ml)中，并加入活性炭和中性氧化鋁加熱回流30 分鐘。趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干。加入甲基叔丁基醚MTBE(20 ml)，加熱至50℃，再加入正庚烷(80 ml)，有棕色固體逐漸析出，冷卻至0℃攪拌2 小時，過濾，濾餅用冷的正庚烷(20 ml)洗滌，得棕色固體(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇。HPLC檢測純度。

總結

制備(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇時，文獻先用甲苯／乙酸乙酯混合溶劑對4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽進行結晶，所得4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽再經(jīng)碳酸鉀游離制備(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇，收率較低；本研究將粗品4-甲氧基-2-羥甲基吡啶三氟乙酸鹽不經(jīng)純化直接制備(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇，后處理采用活性炭和中性氧化鋁脫色，收率提高，可用于商業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

[1] 高云，展鵬，劉新泳．硫酸沃拉帕沙合成路線圖解[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016，47(8)：1081--1084．