1667-11-4/4-氯甲基聯(lián)苯的應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-氯甲基聯(lián)苯可是重要的聯(lián)苯衍生物，在醫(yī)藥、高分子液晶、染料等方面有廣泛用途。如可用來合成非甾體抗炎藥聯(lián)苯乙酸、芬布芬，消炎鎮(zhèn)痛藥聯(lián)苯乙酸乙酯等。如果吸入4-氯甲基聯(lián)苯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

應(yīng)用 ^[2-3]

4-氯甲基聯(lián)苯可是重要的聯(lián)苯衍生物，在醫(yī)藥、高分子液晶、染料等方面有廣泛用途。其應(yīng)用舉例如下：制備4-聯(lián)苯乙酸。4-聯(lián)苯乙酸分子式C₁₄H₁₂O₂，分子量212.24，白色片狀晶體。4-聯(lián)苯乙酸是一種非甾體抗炎藥，是芬布芬的有效代謝產(chǎn)物，有類似芬布芬的消炎鎮(zhèn)痛活性。適應(yīng)癥為變型性關(guān)節(jié)炎，肩周炎，腱鞘炎， 腱周炎，肌肉痛，外傷腫脹，疼痛等。其衍生物聯(lián)苯乙酸乙酯亦為消炎鎮(zhèn)痛藥，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腰痛，肩周炎，外傷疼痛，手術(shù)后疼痛都有很好的效果，特別是用于治療癌癥疼痛效果尤佳。該制備方法為：以4-氯甲基聯(lián)苯為原料，在催化劑二氯化鈀、配體三苯基膦、堿、溶劑存在下，和一氧化碳經(jīng)發(fā)生羰基化反應(yīng)，再經(jīng)酸化、分離得到4-聯(lián)苯乙酸。該方法可以在反應(yīng)溫度50-100℃，壓力0.3-1.0MPa的條件下實現(xiàn)，反應(yīng)收率較高，三廢排放少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[1]

方法1：4-氯甲基聯(lián)苯的制備方法包含以下幾個步驟：

1）稱取2kg氯苯，邊攪拌邊中加入1.2kg無水AlCl₃、0.1kgCuCl和1kg聯(lián)苯；

2）在33℃條件下，先通入氯化氫氣體10分鐘，通入的氯化氫氣體的重量為1g；再通入一氧化碳和氯化氫的混合氣體24小時，其中，通入的混合氣體中一氧化碳?xì)怏w的90g，通入的混合氣體中氯化氫氣體的重量為14g；氣相色譜檢測原料聯(lián)苯含量≤1％時為反應(yīng)終點。

3）將步驟2所得的反應(yīng)產(chǎn)物于3℃的溫度條件下加入0.12kg質(zhì)量百分比濃度為 35％鹽酸和4kg碎冰進(jìn)行冰解，保持溫度6℃至固體物完全溶解，攪拌30分鐘，靜置90分鐘后分去水層；有機(jī)相用質(zhì)量百分比濃度為10％的稀鹽酸洗滌； 分去水相，再將有機(jī)相用5kg水洗，水洗至中性；取有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收溶劑后，收集183～185℃/11mmIIg餾分，得4-甲?；?lián)苯粗品。

4）將步驟3所得的4-甲?；?lián)苯粗品加入甲苯，4-甲?；?lián)苯粗品與甲苯的重量比為8：1，重結(jié)晶，過濾，結(jié)晶用100g石油醚洗滌，干燥，得到4-甲酰基聯(lián)苯；收率為94％，氣相色譜分析含量≥99.5％。

5）將20g雷尼鎳、280g乙醇投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加入60g4-甲?；?lián)苯；加熱到30℃，向液面下通入氫氣；通氣3小時后開始取樣分析，氣相色譜儀測定4-甲?；?lián)苯含量小于0.5％時為反應(yīng)終點。反應(yīng)結(jié)束后30℃過濾除去雷尼鎳。常壓回收乙醇210g，降溫結(jié)晶，過濾得4-羥甲基聯(lián)苯，母液濃縮再結(jié)晶過濾，合并結(jié)晶，烘干后得4-羥甲基聯(lián)苯58g，氣相色譜分析含量≥98.7％。

6）稱取質(zhì)量百分比為35％濃鹽酸264g，邊攪拌下邊添加80g4-羥甲基聯(lián)苯，加熱升溫到75℃反應(yīng)5小時。氣相色譜分析4-氯甲基聯(lián)苯含量≥97％為反應(yīng)終點；降溫到0℃分取水層，加入300g水和80g石油醚，攪拌升溫到70℃分出水層；取有機(jī)相水洗到pH為7。冷卻到-5℃結(jié)晶，過濾。固體烘干后得88g4- 氯甲基聯(lián)苯，氣相色譜分析含量≥98％。

方法2：在反應(yīng)瓶中，加入15.4g的聯(lián)苯(100mmol)、6.0g的多聚甲醛(200mmol)，另外加入 48.5g的氯化鐵(300mmol)，將導(dǎo)氣管通入四口瓶底部，打開HCl氣體發(fā)生裝置，緩慢通入干燥的HC1氣體(100mmol)，控溫70～80℃，反應(yīng)18h。冷卻，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用飽和NaHCO₃溶液和水洗至中性，蒸餾除乙酸乙酯，得白色固體，乙醇重結(jié)晶，得16.2g類白色或白色粉末4-氯甲基聯(lián)苯(收率80.2％，m.p:71 ～73℃)。

主要參考資料

[1] CN200810239871.3一種4-甲?；?lián)苯、4-羥甲基聯(lián)苯和4-氯甲基聯(lián)苯的制備方法

[2] CN201210488221.9鈀催化羰基化制備4-聯(lián)苯乙酸

[3] CN201710013415.6一種2-氨基-3-聯(lián)苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的制備方法