171887-03-9/2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是阿巴卡韋的重要中間體。阿巴卡韋是一種抗艾滋病新藥，為新的碳環(huán)2’-脫氧鳥苷核苷類藥物，其口服生物利用度高，易滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該藥是葛蘭素威爾康公司1998年12月通過(guò)FDA快速審批程序獲得準(zhǔn)入市場(chǎng)資格的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶制劑。2004年4月通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用藥，用于抗 HIV的感染。

制備^[1-4]

報(bào)道一、

2-亞硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶（IV）的制備

在1000mL四口反應(yīng)瓶中加入亞硝基甲脒146.0g（2.0mol），30%甲醇鈉584.0g，實(shí)例2中的甲酰胺基丙二腈240.0g，升溫至回流反應(yīng)，結(jié)束后減壓蒸去甲醇至固體析出，慢慢降溫至5℃，抽濾烘干，得到固體353.0g，HPLC測(cè)純度為99.5%，收率為97.0%。

2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI）的制備

在1L高壓釜中加入實(shí)施例5的2-亞硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶100.0g（0.45mol），甲醇400.0g，5%鈀碳8.0g，攪拌，氫氣置換通入氫氣，維持1.0-1.5MPa，溫度保持在40℃反應(yīng)4小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾（濾餅回收套用），濾液蒸去甲醇，結(jié)束后加水降溫至5℃，抽濾、烘干，得到固體91.3g，HPLC測(cè)純度為99.4%，收率為98.0%。

報(bào)道二、

初始加入61.33g(0.40mol)的三氯氧磷。50℃下，在45分鐘 內(nèi)緩慢滴入18.27g(0.25mol)的二甲基甲酰胺。然后，將混合物加 熱到70℃，并且用刮勺將17.86g(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羥 基嘧啶的鹽酸鹽在45分鐘之間加入。隨后，加熱混合物至90℃并 攪拌20小時(shí)。得到一種暗色的、中等粘度的、但是均勻并易攪拌的 混合物。使用外加冷卻浴把混合物冷卻至20℃，并使混合物與200 g水混合。加入82.03g的50％氫氧化鈉溶液將溶液的pH值由-0.6 調(diào)節(jié)至4.0，并且加熱反應(yīng)混合物至90℃，攪拌8小時(shí)。混合物然 后被冷卻到18℃，用抽濾法過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物，水洗后減壓干燥。

得到8.2g純的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量為98.7 ％。根據(jù)使用的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶計(jì)算，產(chǎn)率為39.5％。

報(bào)道三、

在四口瓶中投入三氯化磷55g、DADHP18g，緩慢滴加18gDMF，維持40℃左右的滴加溫度，滴加完畢，升溫至90℃，在此溫度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束降至室溫。緩慢倒入到裝有冰水的反應(yīng)器中，邊倒邊攪拌。傾倒完畢，滴加10％碳酸鈉水溶液，當(dāng)pH1～2時(shí)，停止滴加，于40℃保溫2小時(shí)，然后再降至室溫，滴加5％碳酸鈉水溶液，當(dāng)pH6～7時(shí)，停止滴加，于室溫下保溫2小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用水洗至中性。烘干得產(chǎn)品7.9g，純度97.3％。

報(bào)道四、

1、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-異亞硝基嘧啶的制備

于500ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(31.0g，0.2mol)、甲醇(200ml)和40％的亞硝酸鈉水溶液(38.0g，0.22mol)，攪拌混勻，加熱至70～75℃，緩慢滴加濃鹽酸至體系pH＝2.5～3.0，共消耗濃鹽酸(51.0g，0.51mol)，繼續(xù)保溫1小時(shí)，取樣監(jiān)測(cè)至原料含量＜1％(HPLC-Area％)，降至室溫抽濾得到濾餅，濾餅用50ml水洗滌兩次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二甲氧基-5-異亞硝基嘧啶的粗品37.4g，含量94.5％，收率96.1％，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜(簡(jiǎn)稱1H NMR)及質(zhì)譜法(簡(jiǎn)稱MS)確認(rèn)：1HNMR(400Hz，DMSO-d6)3.88(s，6H),7.85(s，2H)；MS(HPLC，ESI)185(M+H)。

2、2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶鹽酸鹽的制備

于高壓釜內(nèi)依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基-5-異亞硝基嘧啶的粗品(37.4g，0.19mol)、5wt％的鈀炭催化劑(2.0g)和甲醇(800ml)，攪拌混勻并控溫在30～35℃，通入氫氣，保持壓力在0.85MPa，1小時(shí)后停止通氫氣，出料，過(guò)濾除去鈀炭，向?yàn)V液中滴加濃鹽酸至pH＝2.5～3.0，抽濾得到濾餅，濾餅用水和甲醇各50ml依次洗滌，50℃烘干后得2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶鹽酸鹽39.0g，含量99.2％，收率98.6％，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)1H NMR及MS確認(rèn)：1HNMR(400Hz，DMSO-d6)3.92(s，6H),7.35(s，2H)，6.63(s，2H)；MS(HPLC，ESI)171(M+H)。

3、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的制備

于500ml三口瓶中依次加入2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶鹽酸鹽(39.0g，0.19mol)、原甲酸三甲酯(220g)和三氯化鋁(3.0g)，攪拌混勻，加熱至75～80℃，保溫2小時(shí),取樣監(jiān)測(cè)至原料含量＜0.5％(HPLC-Area％)，降至室溫，減壓蒸出約120g剩余的甲?；噭┖图状迹脻饪s液直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

4、2-氨基-4,6-二羥基-5-甲酰胺基嘧啶的制備

室溫條件下，向步驟3所得的濃縮液中加入30wt％的氫氧化鈉水溶液(120g，0.9mol)，攪拌混勻，加熱至60～65℃，保溫1小時(shí)，取樣監(jiān)測(cè)至原料含量＜1％(HPLC-Area％)，降至室溫，向反應(yīng)液中滴加濃鹽酸至pH＝1.0～1.5，抽濾得到濾餅，濾餅用50ml水洗滌兩次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二羥基-5-甲酰胺基嘧啶28.6g，含量98.8％。

步驟3和4兩步的收率為87.5％，

5、2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備

于250ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二羥基-5-甲酰胺基嘧啶(28.6g，0.17mol)、三氯氧磷(70g)和N,N-二甲基苯胺(10.0g)，攪拌混勻，加熱至105～110℃，保溫3小時(shí),取樣監(jiān)測(cè)至原料含量＜0.5％(HPLC-Area％)，蒸除多余的三氯氧磷，降至室溫，將殘留物緩慢倒入500ml的冰水中，傾倒過(guò)程中控制溫度不超過(guò)30℃，用氨水調(diào)物料的pH＝4.0～4.5，升溫至50～55℃，攪拌1小時(shí)，再降至室溫，繼續(xù)用氨水調(diào)pH＝7.0～7.5，抽濾，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶33.4g，含量98.1％，收率93.1％。

經(jīng)計(jì)算反應(yīng)總收率為79.1％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN202011250595.8 一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN200580002338.X 制備2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201010616669.5 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法

[4] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201610179180.3 一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備方法