173676-59-0 / 依法韋侖中間體是什么

背景及概述^【1】

依法韋侖(Elavirenz)，化學(xué)名為(4S)一6一氯一4一(環(huán)丙乙炔)-4一(三氟甲基)一苯并一1,4一二氫噁唑-2一酮，是由美國Merck公司研制，是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，屬于非核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制物類別藥物，主要用于甲類人體免疫性病毒(HIV type 1)，于1999年2月由關(guān)國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名Sustiva。環(huán)丙基乙炔(1)是合成依法韋侖的關(guān)鍵中間體，國內(nèi)外現(xiàn)有的工藝主要有以環(huán)丙基甲基酮、環(huán)丙基甲基醛、5一氯一1一戊炔和其他含有炔基化合物為原料的合成方法。

依法韋侖(Efavirenz)是抗愛滋病毒感染的藥品，它從不單獨(dú)使用，而是與其他藥物一起組成復(fù)合劑，在決定開始藥物治療時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮以下因素：CD4讀數(shù)、HIV病源體荷載（HIVviralload）、病人的診治歷史、抗藥性及其個(gè)人意愿。2006年ACTG5142號(hào)試驗(yàn)的初始結(jié)果公布，該試驗(yàn)將依法韋侖與lopinavir相對(duì)照，依法韋侖被用于第一線治療各種蛋白酶抑制體，ACTG5095號(hào)試驗(yàn)表明依法韋侖在維持CD4讀數(shù)與HIV病源荷載具有潛力。

依法韋侖屬于非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制物（NNRTI -- non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor）類別的抗逆轉(zhuǎn)病毒（antiretrovirals）藥物，基于核苷的RTI與非基于核苷的RTI均意圖抑制同一個(gè)目標(biāo)（target），即逆轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase enzyme）。這種酶是從RNA轉(zhuǎn)錄到DNA中，它對(duì)于病毒的繁殖極其重要。NNRTI與基于核苷的RTI的不同之處是，前者捆綁于NNRTI鞘體當(dāng)中，后者捆綁于酶體的活性面。 依法韋侖對(duì)于乙類人體免疫性病毒（HIV type 2）無效。原因是：HIV-2鞘部的逆轉(zhuǎn)基元（reverse transcriptase）結(jié)構(gòu)不同。因此對(duì)NNRTI類藥物具有其內(nèi)在的抗藥性。

由于所有的NNRTI都捆綁于同一個(gè)NNRTI鞘體當(dāng)中，對(duì)于依法韋侖具有抗藥性的病毒變種（viral strains）亦對(duì)其他NNRTI類藥物（如：nevirapine和delavirdine）具有抗藥性，當(dāng)采用藥物治療之后最常見的病毒突變種型（mutation）為K103N型，這個(gè)突變種型通常也能在采用其他NNRTI類藥物之后被觀察到。副作用常伴隨以下精神病理學(xué)癥狀：失眠癥、混淆、錯(cuò)亂、記憶力喪失、情緒消沉等；也許還會(huì)出現(xiàn)皮疹、惡心、暈眩和頭痛；依法韋侖有可能會(huì)導(dǎo)致新生嬰兒缺陷，所以不得用于有懷孕機(jī)遇的婦女，對(duì)嬰兒使用的安全性亦尚未得到證實(shí)；使用依法韋侖還有可能導(dǎo)致對(duì)大麻物質(zhì)的尿檢呈虛假的陽性。

應(yīng)用

用作抗病毒藥，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與其它病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用，用于HIV-1感染病人的治療。

制備^【1】

從原料易得及成本考慮，口前使用的制備方法是以環(huán)丙基甲基酮為原料，在低溫下與五氯化磷反應(yīng)生成1,1一二氯一1一環(huán)丙基乙烷，再在堿的作用下得到環(huán)丙基乙炔，該反應(yīng)副產(chǎn)物多，收率僅為34%-42%。文獻(xiàn)方法采用環(huán)丙基甲醛為原料，與三氯醋酸、醋配、鋅粉反應(yīng)得到1一(2, 2一二氯乙烯基)環(huán)丙烷，1一(2, 2一二氯乙烯基)環(huán)丙烷在強(qiáng)堿條件下消除得到1，該反應(yīng)收率有了較大提高，但反應(yīng)中需要使用易燃易爆試劑甲基鏗，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。為簡(jiǎn)化1的合成工藝，降低其合成難度，提高收率，本文在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，優(yōu)化了合成1的工藝，采用碳酸艷代替甲基鏗試劑，并對(duì)堿的用量及反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，即以環(huán)丙基甲基醛(2)為原料，與三氯醋酸、醋配、鋅粉反應(yīng)得到1一(2,2一二氯乙烯基)環(huán)丙烷(3) ,3在碳酸艷作用下反應(yīng)合成1，總收率80%(合成路線見圖1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng) H NMR, C NMR確證。

1、實(shí)驗(yàn)部分

1. 1主要儀器與試劑

實(shí)驗(yàn)試劑三氯醋酸(阿拉丁試劑)，醋酸配(科儀試劑)，其余所用的試劑均為分析純或化學(xué)純，Broker 400MHz型核磁共振儀(氖代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

1.2實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 3的合成

室溫下，將環(huán)丙基甲基醛(30 g， 0.43 mol)、三氯乙酸(105g，0.64 mol)及DMF(300 mL)攪勻，然后分批加入三氯乙酸鈉(119 g，0.64 mol)，加完后，繼續(xù)室溫下反應(yīng)5h，然后冷卻至0一5℃，加入乙酸配(80.8 mL，0.86 mol)，繼續(xù)攪拌1h，加入乙酸400 mL稀釋，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入鋅粉(56. 0 g, 0. 86mol )，反應(yīng)升溫至60℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，加入水300 mL，用己烷500 mL萃取3次，合并有機(jī)相，用水500 mL洗滌1次，再用飽和氯化鈉溶液500 mL洗滌1次，靜置，分層，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾、濃縮，再減壓蒸餾得到產(chǎn)物3(52 g，88%)。

1.2.2 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 (20 g，146 mmol)、甲苯(20 mL)、碳酸艷(71.5 g，219 mmol)，加熱至110℃反應(yīng)10 h，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入冷水50 mL洗滌稀釋，用正己烷50 mL萃取3次，合并有機(jī)相，用水50 mL洗滌1次，再用飽和氯化鈉溶液50 mI洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸餾得到產(chǎn)物環(huán)丙基乙炔8.5 g，90% ，H NMR 8 (CDC1₃) :0.65一0.75 (m，4H)，1. 15一1.22(m，1H)，1. 71(s，1H);C NMR 8(CDC1₃):0. 90，7. 95，63.3，87. 5。

主要參考文獻(xiàn)

[1]吳高鑫,鄭云峰,羅海榮.依法韋侖中間體的合成工藝優(yōu)化[J].山東化工,2018,47(14):18-19.