17476-04-9/三叔丁氧基氫化鋁鋰的制備

背景及概述

三叔丁氧基氫化鋁鋰中文別名：氫化三叔丁醇鋁酸鋰，英文名稱(chēng)：Lithiumtri-tert-butoxyaluminumhydride，CAS號(hào)：17476-04-9，分子式：C12H28AlLiO3，分子量：254.271，白色粉末，密度：0.942g/mLat25°C，沸點(diǎn)：84.6ºCat760mmHg，熔點(diǎn)：300-319°C(dec.)(lit.)。本品廣泛用于醫(yī)藥、香料、農(nóng)藥及其他精細(xì)有機(jī)合成工業(yè)。廣泛用于甾體酮的還原工藝，是生產(chǎn)治療癌癥藥物吉西他濱的重要原料。三叔丁氧鋁氫化鋰溶液作為甾體選擇性合成β-D-2'-脫氧-2'-α-氟-2'-β-C-甲基-3'，5'-環(huán)磷酸的試劑，是一種治療丙型肝炎病毒(HCV)的核苷酸前藥。是比氫化鋁銼溫和的還原劑,很近似于氫化硼鈉。在0℃的乙醚或二甘醇二甲醚中可還原醛、酮、酸氯,不還原脂肪酸酯和腈,但可還原脂肪酸和脂環(huán)酸的苯醋。還原四氫呋喃(開(kāi)環(huán))。廣泛用于甾體酮的還原。三叔丁氧基氫化鋁鋰的活性低于氫化鋁鋰 (LAH)，并且在酰鹵、醛類(lèi)、酮類(lèi)和酯類(lèi)的選擇性還原中非常有用。這種試劑通常具有更高的溶解度，尤其是在低溫有機(jī)溶劑中。

該試劑的固體和溶液都具有腐蝕性，并且都是易燃物。必須隔離空氣和濕氣儲(chǔ)存。三(叔丁氧基)氫化鋁鋰(LTBA)是實(shí)驗(yàn)室常用的還原劑之一。該試劑在反應(yīng)中可以提供一當(dāng)量的氫負(fù)離子，因此需要按照底物被還原所需氫原子的理論量等當(dāng)量的加入。LTBA由AlLiH4衍生而成，其還原能力弱于AlLiH4，但強(qiáng)于NaBH4。LTBA可以方便地將醛、酮等化合物還原成為相應(yīng)的醇。當(dāng)體系中同時(shí)存在有醛和酮時(shí)，醛優(yōu)先被還原。不飽和酰氯在-78℃可以被LTBA還原成不飽和醛。以芳基二硫酚為底物時(shí)，所得產(chǎn)物為硫酚。以異氰酸酯為底物時(shí)，所得產(chǎn)物為甲酰胺。路易斯酸或金屬催化劑可以增強(qiáng)LTBA的還原能力，一些不能被LTBA還原的官能團(tuán)在該條件下能夠順利發(fā)生還原反應(yīng)。

制備

由于三叔丁氧基氫化鋁鋰的廣泛用途，吸引了世界各國(guó)科技人員的廣泛興趣，對(duì)三叔丁氧基氫化鋁鋰的合成方法改進(jìn)的研究，方興未艾?，F(xiàn)有技術(shù)中以金屬鋰為原料制備氫化鋰，用氫化鋰與三氯化鋁反應(yīng)，制得氫化鋁鋰。氫化鋁鋰在乙醚中與叔丁醇反應(yīng)而制得三叔丁氧基氫化鋁鋰。

方法一、

將裝有攪拌器、恒壓滴液漏斗和盛干冰的冷凝器的2升三頸瓶烘烤并用干燥氮?dú)獯禒?zhēng);。放入600毫升氫化鋁鏗(0.32摩爾)的乙醚溶液,在攪拌下滴加入74克〔1.00摩爾)叔丁醇。瓶中立即出現(xiàn)大量白色固體。傾出大部分乙醚,其余的乙醚和過(guò)量的叔丁醇則減壓除去。產(chǎn)物81.0克,基本上是定量產(chǎn)率。

方法二、

我們進(jìn)行了大量的合成研究，主要改進(jìn)點(diǎn)是：用廉價(jià)的金屬鈉和氯化鋰代替價(jià)格昂貴的金屬鋰，降低了反應(yīng)溫度近200℃，同時(shí)，用廉價(jià)較為安全的甲基叔丁基醚代替價(jià)高、易燃的乙醚做反應(yīng)介質(zhì)，即降低了生產(chǎn)成本，也提高了工藝流程的安全性。

本方法依次包括以下幾個(gè)步驟：

步驟一、合成氫化鋰

將金屬鈉，氯化鋰和氫氣反應(yīng)2Na+2LiCl+H2→2LiH+2NaCl，制得氫化鋰稱(chēng)取245g氯化鋰，和已切成直徑大約5mm的小塊金屬鈉120g，加入到1000mL的不銹鋼反應(yīng)器。裝上帶機(jī)械密封的攪拌機(jī)，密封，通入氮?dú)?。抽真空，?dāng)真空表的指針在-0.1MPa保持3min不變，證明反應(yīng)器已密封無(wú)漏氣。通入氫氣，加熱升溫。當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)溫度在150℃時(shí)，開(kāi)動(dòng)攪拌，轉(zhuǎn)速80rpm左右。當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)的溫度升到520~620℃，反應(yīng)進(jìn)行約2~6h，當(dāng)進(jìn)口與出口的氫氣達(dá)到平衡，停止加熱。繼續(xù)通氫氣，直到反應(yīng)器溫度降到50℃以下時(shí)，取出生成物。稱(chēng)重得369g氫化鋰、氯化鋰和氯化鈉等混合物。氫化鋰純度≥98%，產(chǎn)率≥95%。

步驟二、合成氫化鋁鋰乙醚溶液

將步驟一合成的混合物跟三氯化鋁在乙醚介質(zhì)中反應(yīng)，制得氫化鋁鋰乙醚溶液4LiH(+NaCl)+AlCl3LiAlH4+3LiCl(+NaCl)取干燥潔凈的1000mL三口瓶，裝上攪拌和冷凝管加入472mL乙醚，把三口瓶放在冰水浴中。將134g三氯化鋁分?jǐn)?shù)次加入到乙醚中，攪拌，使其溶解，得一淡黃色透明液體。備用。在一個(gè)裝有恒壓漏斗、直形冷凝器、帶攪拌器的1000mL三口玻璃瓶中，加入200mL乙醚和上一步驟獲得的369g氯化鈉和氫化鋰混合物。開(kāi)動(dòng)攪拌，將三氯化鋁乙醚溶液緩慢滴加到三口瓶中，在乙醚回流下反應(yīng)。當(dāng)三氯化鋁乙醚溶液滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30min。過(guò)濾除去氯化鋰和氯化鈉，得一微黃色透明的氫化鋁鋰乙醚溶液。蒸餾回收乙醚，得白色粉末氫化鋁鋰34.28g，純度≥97%。

步驟三、合成三叔丁氧基氫化鋁鋰

將步驟二的產(chǎn)品和叔丁醇反應(yīng)得到三叔丁氧基氫化鋁鋰反應(yīng)方程式為：

圖1 三叔丁氧基氫化鋁鋰反應(yīng)方程式圖

將裝有恒壓漏斗、直形冷凝器、帶攪拌器的干燥潔凈1000mL三口玻璃瓶放入冷水浴中。加入500mL甲基叔丁基醚，通入氮?dú)?，加入氫化鋁鋰24g。開(kāi)始攪拌使其溶解，將149g叔丁醇加入到恒壓漏斗中，緩慢滴加到氫化鋁鋰的甲基叔丁基醚溶液中，反應(yīng)在32~60℃左右進(jìn)行。滴加入約1.5h左右，有大量白色固體生產(chǎn)。約5~8h加完后，繼續(xù)攪拌30min。過(guò)濾除去甲基叔丁基醚和過(guò)量的叔丁醇，得白色粉末。進(jìn)一步減壓除去附著在白色粉末產(chǎn)品中的甲基叔丁基醚，得三叔丁氧基氫化鋁鋰白色粉末。得產(chǎn)物159.8g，收率達(dá)97%，純度≥99.06%。本工藝制備的三叔丁氧基氫化鋁鋰經(jīng)國(guó)內(nèi)外數(shù)十家企業(yè)試用，都反應(yīng)良好。

參考文獻(xiàn)

[1] H.C.Brown,S.Krishnamurihy,andJ.L.Hubbard,J.Am.chem.Soc.100(11),3343(1978).