179688-29-0 / 6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的兩種制備方法

背景及概述^[1]

6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮是一種合成厄洛替尼的中間體。厄洛替尼，化學(xué)名稱N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺，是一種小分子化合物，可抑制人表皮生長因子受體(EGFR)的信號傳導(dǎo)途徑，厄洛替尼通過抑制酪氨酸激酶的活性的方式來抑制腫瘤生長。、

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將化合物Ⅰ200g和2-氯乙基甲基醚220g加入3L超臨界反應(yīng)釜中，將反應(yīng)釜抽至真空后開啟攪拌；再向反應(yīng)釜內(nèi)通入氨氣至反應(yīng)釜內(nèi)壓力變?yōu)槌?，然后向反?yīng)釜內(nèi)通入二氧化碳；當(dāng)二氧化碳逐漸成為液態(tài)，將化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚充分溶解后，將反應(yīng)釜內(nèi)的溫度升高至50℃，反應(yīng)0.5h后停止反應(yīng)；將反應(yīng)釜內(nèi)的壓力平衡至常壓，反應(yīng)釜內(nèi)出現(xiàn)固體混濁，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至2L反應(yīng)瓶中，然后加入甲醇600ml和丙酮400ml的混合液，降溫至0℃攪拌10min，抽濾，干燥，得化合物Ⅱ310g，收率：94.6％。

將化合物Ⅱ30.0g、三苯基膦5.0g、硫酸亞鐵5.0g和四氫呋喃150ml加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流攪拌30min；冷卻后轉(zhuǎn)入1L高壓反應(yīng)釜內(nèi)，加入過氧乙酸100ml，然后通入臭氧使反應(yīng)釜壓力達(dá)到2.0MPa，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)7h；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)釜壓力平衡至常壓，反應(yīng)液降溫至25℃后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入活性炭10.0g，加熱至50℃攪拌10min，熱濾，濾液冷卻后，向?yàn)V液中緩慢加入50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH＝7～8，再加入二氯甲烷200ml萃取，二氯甲烷相濃縮得化合物Ⅲ25.4g，收率：80.4％，LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+。

將化合物Ⅲ180.0g、三乙胺173.8g和二氯甲烷1800ml加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌下將反應(yīng)液降至-5℃，再將甲磺酰氯78.7g溶于二氯甲烷500ml后緩慢滴加入反應(yīng)液中，滴加過程控制反應(yīng)液溫度≤0℃，滴加完畢后升至20℃反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測化合物Ⅲ反應(yīng)完全，加入1000ml水淬滅反應(yīng)，靜置分層，取二氯甲烷相，濃縮后得化合物Ⅳ191.2g，收率：85.1％，LC-MS(ESI):m/z 393[M+H]+。

依次將化合物Ⅳ190.0g、氯化銨77.7g和N,N-二甲基甲酰胺1900ml加入3L反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)4h，再將甲酰胺43.6g溶于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，然后滴入反應(yīng)液中；滴加完畢后升溫至100℃，反應(yīng)1.2h，TLC監(jiān)測化合物Ⅳ反應(yīng)完全；蒸出N,N-二甲基甲酰胺后加入二氯甲烷950ml，攪拌均勻，然后用水洗滌3次，每次500ml，濃縮后得化合物Ⅴ128.8g，收率90.4％。HPLC：99.666％。

報(bào)道二、

化合物II的制備

向反應(yīng)容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，攪拌 下控溫15℃，1小時(shí)內(nèi)緩慢加入濃硫酸120g和濃硝酸81g，加畢，保溫反應(yīng)2小時(shí)。加入水稀釋 反應(yīng)液，分層。有機(jī)相加入碳酸氫鈉、水溶液洗滌過濾，減壓濃縮，蒸出二氯甲烷冷凝回收套 用到下一批硝化反應(yīng)工段，不凝氣進(jìn)尾氣吸收裝置。收集濃縮物，經(jīng)結(jié)構(gòu)確證得到230.1g化 合物II，收率為83.3%，經(jīng)HPLC檢測純度為93.4%。

化合物III的制備

向反應(yīng)容器中加入按實(shí)施例一方法制備得到的化合物II 260g、無水乙醇3000ml，攪拌 下加入硼氫化鈉50g，控溫30-40℃反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，約4小時(shí)反應(yīng)完全后，過濾，濾液 減壓濃縮，蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批還原反應(yīng)工段，不凝氣進(jìn)尾氣吸收裝置。收集濃縮物，經(jīng)結(jié)構(gòu)確證得到232.8g化合物III，收率為98.1%，經(jīng)HPLC檢測純度為99.9%。

6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的制備

將無水乙醇1900ml和按實(shí)施例九方法制備得到的化合物III 255g加入到反應(yīng)容器中， 攪拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加熱到55℃，控溫反應(yīng)3小時(shí)，降溫至15℃有晶體析出。過濾， 濾液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批環(huán)合反應(yīng)工段，不凝氣進(jìn)尾氣吸收裝置。收集濾餅在 40-50℃干燥，經(jīng)結(jié)構(gòu)確證得到成品6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮232.9g，收率為 97.3%，經(jīng)HPLC檢測純度為99.8%。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN202010205564.4 一種厄洛替尼的合成方法

[2] [中國發(fā)明] CN201710574367.8 厄洛替尼中間體的制備方法