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莫西沙星(moxifloxacin)是德國拜耳公司(Bayer)開發(fā)的第四代喹諾酮類抗菌藥，臨床用莫西沙星鹽酸鹽。莫西沙星于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，用于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染、慢性支氣管炎、鼻竇炎和肺炎急性發(fā)作及皮膚組織感染，商品名Avelox 。與第三代喹諾酮類藥物如左氟沙星等相比，它進(jìn)一步提高了對(duì)革蘭陽性菌如肺炎球菌的抑制活性，同時(shí)也可以十分有效地抑制厭氧菌。
圖1為莫西沙星結(jié)構(gòu)式。
【別名】 鹽酸莫西沙星、拜復(fù)樂
【作用與用途】 鹽酸莫西沙星為阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶、干擾DNA復(fù)制的廣譜抗菌的氟喹諾酮類藥物。其特點(diǎn)是：可以防止細(xì)菌主動(dòng)外排引起的耐藥性，其抗革蘭氏陽性菌作用增強(qiáng)；對(duì)紫外線穩(wěn)定，不會(huì)產(chǎn)生光毒性反應(yīng)；雙重靶位，可快速殺滅呼吸道感染的主要病原菌；達(dá)峰時(shí)間為0.4～4小時(shí)，半衰期為12小時(shí)， 生物利用度達(dá)91%，一般3天緩解癥狀，5～10天可治愈呼吸道感染。不經(jīng)過細(xì)胞色素P450代謝，故與其他藥物的相互作用較少，肝腎雙通道代謝。適應(yīng)證為成人的呼吸道感染，對(duì)皮膚和軟組織感染也有效。
a. 反合成分析
通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換先將莫西沙星轉(zhuǎn)化為莫西沙星乙酯363，然后再將其與苯環(huán)相連的氮雜 雙環(huán)切斷得到cis-(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬烷364和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8- 甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯365，后者經(jīng)C-N鍵切割打開其喹諾酮母環(huán) 中的二氫吡啶環(huán)而得到3-環(huán)丙胺基-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯366。 利用胺對(duì)烯醚鍵的加成-消除反應(yīng)，將丙烯酸酯366經(jīng)C-N鍵切割轉(zhuǎn)化得到環(huán)丙基胺367 和3-乙氧基-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯368，后者進(jìn)一步經(jīng)C-C雙 鍵切割得到原甲酸三乙酯369和(2，3，5-三氟-4-甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯370。利用1，3- 二羰基化合物切割的基本原則，β-酮酸酯370經(jīng)C-C鍵切割得到丙二酸單鉀鹽單乙酯371 和2，4，5-三氟-3-甲氧基-1-苯甲酰氯372。
b. 合成路線[65～67]
首先，以2，4，5-三氟-3-甲氧基-1-苯甲酰氯372為起始原料，在三乙胺存在下與丙二 酸單鉀鹽單乙酯371發(fā)生縮合反應(yīng)生成(2，3，5-三氟-4-甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯370。然 后，β-酮酸酯370在醋酐中與原甲酸乙酯369回流，發(fā)生縮合反應(yīng)生成3-乙氧基-2-(2，4， 5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯368后，再與環(huán)丙基胺367經(jīng)加成-消除反應(yīng)生成3- 環(huán)丙胺基-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯366，后者在DMF和氫氧化鈉存 在下關(guān)環(huán)得到1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯365， 接著，于120℃下，在吡啶中用cis-(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬烷364選擇性取代其 C-7位的氟原子得到1-環(huán)丙基-7-{(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8- 甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯363。最后，莫西沙星乙酯363在濃鹽酸和冰 醋酸中回流水解得到莫西沙星362。
其中，cis-(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬烷364的合成是以吡啶-2，3-鄰二甲酸 373為起始原料，與醋酐反應(yīng)制得吡啶-2，3-鄰二甲酸酐374，然后與芐胺反應(yīng)得到N-芐 基-吡啶-2，3-鄰二甲酰亞胺375，再依次經(jīng)5%鈀碳催化氫化還原其吡啶環(huán)及用四氫鋁鋰 將羰基還原為亞甲基而得到cis-2-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬烷消旋體377，接著， 用酒石酸鹽進(jìn)行手性拆分得到cis-(S，S)-2-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬烷378，最 后，通過鈀碳催化氫化脫去N-芐基而制得光學(xué)純的cis-(S，S)-2-芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)- [4.3.0]壬烷364。
【參考資料】