18699-02-0/阿克他利

【背景及概述】^[1][2]

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是自身免疫性疾病，其炎癥主要累及各運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)，對(duì)人類的危害較大。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)RA 的患病率0 .32 %～0 .36 %，估計(jì)此病患者有350 萬之多。目前尚沒有治療RA 療效確切的藥物。因此研制療效好、副作用小的抗RA 藥物一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前的抗風(fēng)濕藥物可分為三大類：非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情的物(DMARDs)或稱為慢作用藥物、腎上腺皮質(zhì)激素.其中，NSAIDs 和激素類藥物的使用在緩解情的同時(shí)，卻會(huì)導(dǎo)致各種并發(fā)癥的副作用。而DMARDs 雖不能治愈RA，但對(duì)RA 具有抑制病情的作用，更為重要的是 這類藥物早期使用能阻止關(guān)節(jié)骨、軟骨的進(jìn)行性破壞，降低RA 的致殘性。

阿克他利，對(duì)乙酰氨基苯乙酸，是新一代DMA RDs 中第一個(gè)上市品種，是由日本三菱化學(xué)公司開發(fā)，并于1994 年在日本上市的新型抗風(fēng)濕藥物，主要是通過糾正免疫紊亂及免疫調(diào)節(jié)作用來緩解和改善病情，是一種慢作用抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，尤其對(duì)早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效較好，對(duì)多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病有潛在療效對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠模型的繼發(fā)性炎癥有較好的抑制作用.阿克他利在日本已被建議作為首選的RA 緩解藥物，其與非甾體類抗炎藥依托度酸(Etodolac，1，8 二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[ 3，4-b] 吲哚-1-乙酸)合并使用的聯(lián)合用藥方案已得到日本厚生省批準(zhǔn)。臨床上阿克他利用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，與其他治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物不同，阿克他利是對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)有抑制作用的抗風(fēng)濕藥物，其抗慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用優(yōu)于或等于臨床上廣泛使用的同類藥物氯苯扎利。而且，對(duì)膠原性關(guān)節(jié)病變有抑制作用，氯苯扎利則沒有。一項(xiàng)以氯苯扎利為對(duì)照藥，在對(duì)212 例慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行的24 周雙盲試驗(yàn)中，最終全面改善氯苯扎利為23 .0 %，阿克他利則為39 .2 %，且副作用比氯苯扎利小。阿克他利對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有較好的治療作用，其療效稍低于甲氨蝶呤，但耐受性優(yōu)于甲氨蝶呤。阿克他利毒性低、副作用小，主要不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，并有眩暈、失眠、皮疹及谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。

【理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)】^[3]

阿克他利為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、味稍酸。易溶于甲醇，稍易溶 于乙醇或無水乙醚，稍難溶于丙酮，難溶于水，極難溶于乙醚。

【適應(yīng)癥】^[3]

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

【規(guī)格】^[3]

片劑：0.1g

【用法用量】^[3]

口服，與其他抗炎鎮(zhèn)痛藥合用，一次0.1g（1片），一日3次。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[1]

阿克他利屬新型非甾體類抗風(fēng)濕藥物有明顯的抗炎作用， 對(duì)急性炎癥及佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型均有較好的抑制作用。通過對(duì)小鼠Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)病變和免疫功能的研究，發(fā)現(xiàn)阿克他利對(duì)Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的小鼠足腫脹有明顯的抑制作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，阿克他利能使Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠過高的刀豆素增殖反應(yīng)和白介素(I L)-2 的產(chǎn)生恢復(fù)至接近正常，同時(shí)對(duì)Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠過高的IL -1 產(chǎn)生有明顯的抑制作用。阿克他利可以明顯減輕Ⅱ型膠原誘發(fā)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，但對(duì)Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)抗體的產(chǎn)生無顯著影響。病理學(xué)檢查表明，阿克他利可以減輕Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠的骨膜增生和軟骨破壞。通過觀察阿克他利對(duì)環(huán)磷酰胺造成的免疫增強(qiáng)及免疫抑制模型小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)的影響，以及阿克他利對(duì)以上模型下小鼠T 細(xì)胞亞型的影響，現(xiàn)阿克他利對(duì)由大劑量環(huán)磷酰胺造成的DTH 增強(qiáng)有明顯的抑制作用，對(duì)由環(huán)磷酰胺造成的小鼠DTH 低下有恢復(fù)作用。阿克他利可有效調(diào)節(jié)過高或過低的T 細(xì)胞亞型水平，對(duì)環(huán)磷酰胺造成的免疫增強(qiáng)小鼠，使Th Ts 數(shù)量均有下降，但Th下降比例大于Ts，使Th/Ts 值隨劑量增加而降低；對(duì)環(huán)磷酰胺造成的免疫抑制小鼠，阿克他利可使Th、Ts 有所回升，而Ts回升更明顯，亦使Th/Ts 值下降。因此，阿克他利具有顯著的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，它通過激活機(jī)體自身T 抑制細(xì)胞而發(fā)揮作用。阿克他利的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可減少關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞壞死因子(TNF)α、IL -1β和金屬蛋白酶，降低血清一氧化氮(NO)水平等，控制活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，尤其對(duì)早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效較好，具有減少滑膜炎癥、軟骨浸蝕及骨破壞的作用，對(duì)多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病也有潛在療效。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

健康成年男性一次口服本品100～800mg，經(jīng)胃腸道快速吸收，約2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率17%～20%，血中的消除半衰期約為1小時(shí)，在給藥24小時(shí)后幾乎100%以原型藥經(jīng)尿排出。

【不良反應(yīng)】^[3]

1. 嚴(yán)重的不良反應(yīng)

1）腎病綜合征：曾經(jīng)出現(xiàn)過腎病綜合癥（發(fā)病率不明），故應(yīng)十分注意進(jìn)行定期的檢查、監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)停藥，采取適當(dāng)措施；

2）間質(zhì)性肺炎：曾經(jīng)出現(xiàn)過伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X光異常的間質(zhì)性肺炎（不到0.1%），因此要注意觀察患者的癥狀，一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)停藥，并給予腎上腺皮質(zhì)激素等治療，采取適當(dāng)?shù)拇胧?br /> 2. 其他的不良反應(yīng)
1）腎臟：腎功能異常（蛋白尿、BUN、肌酐、尿中NAG上升）、血尿；

2）肝臟：肝功能異常（GOT、GPT、AL-P升高等）；

3）血液：貧血、血小板減少、血球減少、粒細(xì)胞減少；

4）消化系統(tǒng)：腹痛、哎氣、嘔吐、口腔炎、食欲不振、消化不良、腹瀉、胃潰瘍；

5）口干、口唇腫脹；

6）皮膚：皮疹、瘙癢、濕疹、脫發(fā)、紅斑；

7）神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭昏、麻痹感、嗜睡；

8）其他：浮腫、疲倦感、發(fā)熱、耳鳴、視力異常、復(fù)視、心悸等。

3. 此類藥品共同的不良反應(yīng)：其他的抗風(fēng)濕類藥品曾被報(bào)道有：急性腎功能不全、多發(fā)不良性貧血、肺纖維化、天皰瘡樣癥狀、無粒細(xì)胞癥的不良反應(yīng)，因此要進(jìn)行定期的檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止用藥。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1）下列情況應(yīng)謹(jǐn)慎用藥：腎功能不全或曾有此病史的患者、肝功能不全患者、消化道潰瘍或曾有此病史患者慎用。
2）在服用本藥時(shí)，要明確了解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方法，在使用同時(shí)要注意患者的病情和出現(xiàn)的副作用。
3）由于本品不具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，所以要同時(shí)使用抗炎鎮(zhèn)痛藥。在連續(xù)服用本藥6個(gè)月仍沒有效果時(shí)，要停止服用。
4）本品用于發(fā)病比較早期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效較好。
5）服用本品時(shí)要注意觀察臨床癥狀和體征，同時(shí)要定期進(jìn)行臨床檢查 （血液、肝功能、腎功能等檢查）。

【孕婦及哺乳期用藥】^[3]

禁用。

【兒童】^[3]

禁用。

【老年患者用藥】^[3]

本品主要通過腎臟排泄，而高齡患者則多有腎功能低下的情況，因此可能會(huì)持續(xù)出現(xiàn)很高的血藥濃度，所以高齡患者應(yīng)從低劑量開始使用，例如一次1片，一日2次。另外，要定期進(jìn)行臨床觀察，出現(xiàn)異常要停藥。

【合成】^[2][3]

方法1：一種阿克他利的生產(chǎn)方法，具體步驟如下：將對(duì)硝基苯乙酸、乙醇和濃硫酸，一起回流酯化，倒入水中，過濾得對(duì)硝基苯乙酸乙酯，將該酯化、鐵粉、氯化氨和水混合，沸水加熱進(jìn)行還原，冷卻，飽和碳酸鈉水溶液 調(diào)pH為7～8，加入氯仿，攪拌，過濾，分層，水層再用氯仿提取，合并氯仿層，干燥，濃縮，得對(duì)氨基苯乙酸乙酯，將該還原產(chǎn)物和乙酐溶于乙酸乙酯，攪拌反應(yīng)，回收乙酸乙酯后，加入氫氧化鈉水溶液，回流；冷卻，滴加鹽酸至pH為 1～2，過濾，用水重結(jié)晶，即得阿克他利。

方法2：以苯乙腈為原料， 經(jīng)硝化、水解、還原以及?；? 步反應(yīng)對(duì)阿克他利(Actarit ，對(duì)乙酰氨基苯乙酸)及其中間體的合成條件進(jìn)行了研究。對(duì)硝基苯乙腈合成的最適溫度為7～8 ℃。在回流溫度152 ℃，對(duì)硝基苯乙腈水且攪拌充分的情況下效果最為理想，對(duì)硝基苯乙酸的還原以水溶液中醋酸活化的鐵粉為還原劑效果較好。乙酸酐與對(duì)氨基苯乙酸的比例為1 .5∶1時(shí)對(duì)乙酰氨基苯乙酸的合成較好，4 步反應(yīng)總收率可達(dá)50 .5 %.

【主要參考資料】

[1] 馮友根.新型抗風(fēng)濕藥阿克他利.中國(guó)醫(yī)藥報(bào). 2004 .07 .24 .

[2] 張雪, 李勝輝, 王書香, 等. 阿克他利的合成[J]. 河北大學(xué)學(xué)報(bào) (自然科學(xué)版), 2008, 28(2): 178-181.

[3] 儲(chǔ)海燕.一種阿克他利的生產(chǎn).CN201310727215.9，申請(qǐng)日2013-12-25