192704-56-6 / 11A-羥基坎利酮丙烯酸甲酯的制備方法

背景及概述^[1]

依普利酮是新型且具有選擇性特點(diǎn)的醛固酮拮抗劑，可與醛固酮直接結(jié)合從而抑制其作用，作用與螺內(nèi)酯近似，長(zhǎng)期服用對(duì)性腺不良反應(yīng)輕微。依普利酮是主要用于治療原發(fā)性高血壓以及心肌梗塞后的心力衰竭的藥物，也是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的選擇性醛固酮受體阻斷劑。11A-羥基坎利酮丙烯酸甲酯是制備依普利酮的中間體。

制備方法^[1]

11A-羥基坎利酮丙烯酸甲酯制備如下：

1）式2所示的化合物的制備

向接有氯化鈣干燥管和空氣冷凝管的兩頸瓶中加入式1所示的化合物(20g，56mmol)、季銨鹽(6mmol)(見(jiàn)表1)、硝基甲烷(60ml，112mmol)和190mlN，N?二甲基甲酰胺(DMF)，溶解完全后升溫至90～100℃，邊攪拌邊加入K2CO3(78g，565mmol)，保持充分?jǐn)嚢?，并在此溫度下反?yīng)48小時(shí)。反應(yīng)終止時(shí)，先降溫，等溫度完全降低至室溫后，墊硅藻土過(guò)濾，并用二氯甲烷(100ml×3)洗濾餅，合并二氯甲烷層。加入少許10％(w/w)的稀鹽酸調(diào)節(jié)有機(jī)層pH值至6。先減壓旋干所有溶劑得到棕色泡沫狀固體，再將該固體溶于二氯甲烷溶液中(500ml)并過(guò)濾，二氯甲烷有機(jī)層再用稀鹽酸(250ml×3)洗，稀鹽酸水層需用二氯甲烷(50ml×3)再洗一遍，合并二氯甲烷有機(jī)層。再用飽和食鹽水(250ml×3)洗滌。得到的二氯甲烷有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，得到棕色粗品23g，可不經(jīng)分離直接用于下一步。乙酸乙酯重結(jié)晶得到式2所示的化合物的純品。

2）式4所示的化合物（11A-羥基坎利酮丙烯酸甲酯）的制備

將式2所示的化合物(5g，0.012mol)溶于40mlN，N?二甲基甲酰胺(DMF)中，之后升溫至45℃。向該溶液中加入醋酸(2.9ml，0.051mol)，充分?jǐn)嚢韬?，?0min內(nèi)分批加入NaNO2(2.484g，0.036mol)，在加完NaNO2后，再讓其反應(yīng)一小時(shí)，之后，先將醋酸(2.9ml，0.051mol)和3mlDMF混合，再將其逐滴滴加入上述反應(yīng)液中，完全滴完后，約需4小時(shí)左右，TLC分析原料完全消失，之后降溫至0℃，再加入飽和亞硫酸鈉溶液(54ml，0.089mol)淬滅反應(yīng)再升溫至室溫，過(guò)夜徹底終止反應(yīng)。反應(yīng)完全終止后，減壓旋干所有溶劑，得到粉末狀固體再用丙酮溶解，并過(guò)濾，濃縮濾液至100ml，即得式3所示的化合物的粗品丙酮溶液，直接用于下一步。將上述式3所示的化合物的粗品丙酮溶液降溫至0℃，之后依次加入碘甲烷(1.5ml，0.024mol)和碳酸鉀(K2CO3)(5g，0.036mol)并充分?jǐn)嚢韬?，升至室溫，反?yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)原料完全消失即可。過(guò)濾除去K2CO3，并用二氯甲烷(100ml×3)洗濾餅，合并有機(jī)層，旋干。再用二氯甲烷250ml溶解，后依次用稀鹽酸(10％w/w)、飽和NaHCO3溶液、飽和硫代硫酸鈉溶液、飽和食鹽水洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、旋干得到式4所示的化合物的粗品，并直接用于下一步。式4所示的化合物（11A-羥基坎利酮丙烯酸甲酯）的粗品用二氯甲烷/甲苯重結(jié)晶得到無(wú)色透明晶體(4g，收率：80％)。

主要參考資料

[1] CN201110350636.5 一種坎利酮衍生物類甾體化合物、其制備方法及其在制備依普利酮中的用途