19883-41-1 / D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的合成方法

D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽，英文名D-(-)-a-phenylglycinemeth}dester hy化ochloride，熔點(diǎn) 189-191°C，相對(duì)分子質(zhì)量 201.65，比旋光度（[0]20/0);+120°，D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽為白色粉末或結(jié)晶，若其中混有雜質(zhì)時(shí)產(chǎn)品會(huì)略帶黃色或灰色，易吸潮。

結(jié)構(gòu)式如下式所示:

合成方法

D-苯甘氨酸甲醋是酶法合成頭抱克洛、頭抱氨節(jié)的活性側(cè)鏈，其分子結(jié)構(gòu)中含有氨基，易氧化，易聚合，穩(wěn)定性差，不利于保存，因此有必要對(duì)其氨基進(jìn)行保護(hù)。目前，通常通 過把D-苯甘氨酸甲醋制成D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的形式來解決該一問題。D-苯甘氨酸甲 醋鹽酸鹽雖具有較強(qiáng)吸水性，但其穩(wěn)定性高，可WW固體形式存在，有利于長(zhǎng)期保存，在實(shí) 驗(yàn)過程中更有利于活性生物酶的篩選和投料配比的確定，使用非常方便。

鄭貴賢2014年發(fā)表的《頭抱克洛活性側(cè)鏈苯甘氨酸 甲醋鹽酸鹽的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的合成方法是采用氯化亞諷法。在 35°CW下把二氯亞諷緩緩加入到甲醇溶液中，生成氯化亞硫酸甲醋，此過程放熱嚴(yán)重，需冷 卻控溫；待二氯亞諷滴完后，向反應(yīng)體系中加入D-苯甘氨酸，加熱升溫至55~60°C回流一 定時(shí)間，生成D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽，然后降溫?cái)埌枋巩a(chǎn)物W晶體的形式析出，回收反應(yīng)母液待套用。

該方法在合成過程中存在W下主要問題；其一，第一步反應(yīng)為放熱反應(yīng)，需要 通過冷卻控制反應(yīng)溫度；而第二步要求在較高溫度下進(jìn)行，需要加熱升溫，整個(gè)合成過程沒 有充分利用反應(yīng)熱，生產(chǎn)能耗較高。其二，采用此種方法合成D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的一 次產(chǎn)率低，不滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，為了提高總收率，其提出反應(yīng)母液需多次套用，但是 在母液套用過程中，雜質(zhì)會(huì)在母液中累積，使母液變黃，從而影響產(chǎn)品的純度和色級(jí)等質(zhì)量 指標(biāo)，并且容易造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。多次套用后的D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的純度可降到 98%W下，色級(jí)達(dá)到3#W上。給下游企業(yè)的生產(chǎn)造成困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供一種D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的制備工藝， 本工藝合成過程充分利用反應(yīng)熱進(jìn)行體系升溫，不需要外界提供冷源和熱源，能量利用更 為合理；制備得到的產(chǎn)品純度高、色級(jí)優(yōu)、一次收率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便、易操作，生產(chǎn)成本低，適于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予于實(shí)施：

一種D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的制備工藝，包括以下步驟：

a.將D-苯甘氨酸和甲醇按質(zhì)量比（16~40):100的比例加入反應(yīng)器中，開啟攬拌，完全形成懸濁液后，將氯化亞諷緩慢加入反應(yīng)體系中，控制加入速率，利用反應(yīng)熱使反 應(yīng)器內(nèi)溫度不超過55°C，所述氯化亞諷與D-苯甘氨酸質(zhì)量比為（1~1. 5) : 1 ;

b.氯化亞諷加料結(jié)束后，保溫，使反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在55~65 °C，回流反應(yīng) 0. 5~2H；

c.回流反應(yīng)結(jié)束，然后反應(yīng)器內(nèi)溫度維持在30-60°C，攬拌反應(yīng)器內(nèi)液體，向反應(yīng) 器內(nèi)加入共沸劑進(jìn)行真空共沸蒸饋，反應(yīng)器內(nèi)真空度維持在0. 05~0.IMPa，共沸劑的加料 方式為分次補(bǔ)加或連續(xù)補(bǔ)加，待反應(yīng)器內(nèi)溶液中甲醇的質(zhì)量含量低于5-20%后，停止真空 共沸蒸饋，進(jìn)行控溫冷卻結(jié)晶，冷卻終了反應(yīng)器內(nèi)溫度控制在0~15°C，保持反應(yīng)器內(nèi)溫度 不變，持續(xù)攬拌20~100分鐘，然后經(jīng)過濾，得濾餅；

d.用濾餅體積的10%~30%、溫度為0~5°C的甲醇洗漆濾餅，在55~60°C下真空干燥1. 5~化，得到D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽結(jié)晶產(chǎn)品。產(chǎn)品純度可達(dá)到99%W上，色級(jí)達(dá)到1#。