2022-85-7 / 老藥氟胞嘧啶能夠抑制綠膿桿菌致病性

抗生素已在臨床應(yīng)用70余，如今致病菌耐藥性的發(fā)展和擴(kuò)散限制了這些神奇子彈的療效。抑制細(xì)菌的毒性而并非其生長，成為發(fā)展新抗生素的替代方法。抗毒性藥物抑制病原菌生長而沒有殺菌作用，原則上，這些藥物不會(huì)表現(xiàn)出對(duì)耐受傳統(tǒng)抗生素的致病菌的強(qiáng)烈選擇性而發(fā)揮抗感染作用，這些藥物也不會(huì)對(duì)宿主菌群產(chǎn)生有害作用。在過去的十年中，很多抗毒性藥物在感染動(dòng)物模型中有效，但它們尚未在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢測(cè)。新藥研發(fā)的一條捷徑就是發(fā)現(xiàn)老藥的新用途，這些藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于人體，并且其安全性也得到了很好的證明。這種藥物再利用策略對(duì)生產(chǎn)安全并可利用的靶化合物具有很高的成功率，并且能夠直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者作為藥物篩選的先導(dǎo)化合物。

革蘭氏陰性細(xì)菌綠膿桿菌是最可怕的院內(nèi)致病原，并且是導(dǎo)致肺囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)患者發(fā)生慢性感染的主要原因。對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥的綠膿桿菌給傳統(tǒng)抗生素療法帶來了極大挑戰(zhàn)，這主要是由于綠膿桿菌有一個(gè)毒性因子產(chǎn)生器，抑制其毒性的主要調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)而并非單獨(dú)的毒性特征，可能會(huì)產(chǎn)生整體的毒性減輕。

意大利羅馬大學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院的Francesco Imperi等人用綠膿桿菌作為靶點(diǎn)篩選了一些已上市藥物的抗菌活性。他們發(fā)現(xiàn)，抗真菌劑氟胞嘧啶能夠抑制鐵離子缺乏σ因子PVDS，從而抑制綠膿桿菌毒力因子的產(chǎn)生，如pyoverdine、PrpL蛋白酶和外毒素A。在肺感染綠膿桿菌的小鼠模型中，氟胞嘧啶能夠抑制綠膿桿菌的致病性。體內(nèi)外試驗(yàn)的有效性及其藥理學(xué)特征為開展氟胞嘧啶對(duì)人類的抗綠膿桿菌有效性臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：Proceedings of the National Academy of Sciences 2013;110:7458-7463

來源：生命新知