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流行性感冒也稱為流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，嚴(yán)重影響人類身體健康。全世界每年都有20％的兒童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，嚴(yán)重危害人類的健康和生命，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失和社會恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被發(fā)現(xiàn)感染人類，世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，感染者的死亡率能達(dá)到60％。各種新型的H1N1型流感病毒變異體在全世界連續(xù)出現(xiàn)，感染者不斷增多。使得流感不僅在全世界引起廣泛關(guān)注，也是我國重點(diǎn)預(yù)防與控制的病毒傳染性疾病。磷酸奧司他韋是目前公認(rèn)的抗禽流感最為有效的藥物，也是國家戰(zhàn)略儲備藥物。
磷酸奧司他韋化學(xué)名稱為：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，英文名Oseltamivirphosphate，是美國Gilead公司和瑞士Roche(羅氏)公司聯(lián)合研發(fā)的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，商品名為達(dá)菲，是一種防治禽流感的有效藥物。磷酸奧司他韋于1999年在瑞士和美國等國上市，2001年10月在我國上市，其適應(yīng)癥主要為：用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療；用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。
磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步播散至關(guān)重要。本品的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克(ng)水平。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。
磷酸奧司他韋用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(本品能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多)；用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。
一般推薦口服劑量為每次1粒(75mg)，每日2次，共5天。應(yīng)在流感癥狀開始的第1天或第2天開始用藥。本品可以與食物同服或分開服。對有些患者，與進(jìn)食同時(shí)服藥可增強(qiáng)其對藥物的耐受性。腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整劑量。
對磷酸奧司他韋的任何成分過敏者禁用。服用本品可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、頭暈、腹痛、鼻衄、耳痛和結(jié)膜炎、發(fā)紅(皮疹)、皮炎、大皰疹，極少患者可能出現(xiàn)肝炎和肝酶升高、胰腺炎、血管性水腫、喉部水腫、支氣管痙攣、面部水腫、嗜酸粒細(xì)胞升高、白細(xì)胞下降、血尿等不良反應(yīng)。本品自上市以后，陸續(xù)收到本品治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報(bào)告，大部分報(bào)告來自日本，主要是兒科患者，但本品與這些事件的相關(guān)性還不清楚。故在使用本品治療期間，應(yīng)該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進(jìn)行密切監(jiān)測。嚴(yán)重腎衰竭需定期進(jìn)行血液透析和持續(xù)腹膜透析的患者不宜使用。兒童、妊娠婦女、哺乳期婦女不宜使用本品。
膠囊劑：75mg。
一種適合商品化生產(chǎn)且有效提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率的磷酸奧司他韋制備方法：
步驟1）：將541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，攪拌，升溫至45～55℃，保溫反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)液降溫至20～30℃，加入250mL甲苯，反應(yīng)液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，濃縮物加入1000mL甲苯，降溫至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制溫度0～10℃，緩慢滴加158.75g(3.969mol)氫氧化鈉的水(500mL)溶液，調(diào)pH約12～13，靜置分層，水層用500mL甲苯萃取，靜置分層，合并有機(jī)層每次用250mL水洗三次，靜置分層；有機(jī)層用50g無水硫酸鈉干燥，過濾，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃攪拌2小時(shí)，析出固體，過濾，濾餅在45～55℃真空干燥，得到413.5g白色固體化合物3，收率94.38％，HPLC純度99.546％，單個(gè)最大雜質(zhì)0.112％。
步驟2）將85.0g(0.217mol，HPLC純度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g10％鈀炭(濕基50％)，將黑色懸浮液加熱至68～78℃反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)液冷卻至20～30℃，過濾。濾餅用100mL乙醇淋洗，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，用450mL2mol/lHCl水溶液溶解，棕色溶液減壓濃縮10分鐘，產(chǎn)生大量氣體，將溶液冷卻至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，靜置分層。溫度低于20℃下，用25％氨水溶液調(diào)pH至9～10，形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有機(jī)層，200mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，再用20g無水硫酸鈉干燥，過濾。濾餅用50mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出；濃縮物溶解在650mL乙醇中，得棕色溶液，升溫至45～55℃，緩慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，將所得反應(yīng)液降溫至-10℃以下，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥，得到87.5g白色固體磷酸奧司他韋粗品，HPLC純度99.895％，單個(gè)最大雜質(zhì)0.056％；將87.5g磷酸奧司他韋粗品加至3500mL體積濃度為99.2％的乙醇水溶液中，升溫至回流溶解，降溫至65～70℃，加入4.4g活性炭，升溫至回流，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至45～55℃，有固體析出，繼續(xù)攪拌降溫至-10℃以下，攪拌2小時(shí)，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥，得到85.6gA晶型的磷酸奧司他韋，收率96.31％，HPLC純度99.924％，單個(gè)最大雜質(zhì)0.051％。
[1] CN201811023680.3一種磷酸奧司他韋的制備方法
[2] 醫(yī)師案頭用藥參考
[3] CN201610008498.5一種磷酸奧司他韋口服液及其制備方法