20582-55-2/4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備

背景及概述

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成頭孢托侖匹酯(Cefditoren pivoxil)的關(guān)鍵中間體。頭孢妥侖匹酯有日本明治制果公司研制，于 1994 年以Meiact 的商品名在日本上市。頭孢妥侖匹酯對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌具有廣泛抗菌譜。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，中文別名： 4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯，英文名稱： Ethyl 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate，CAS號：20582-55-2，分子式：C7H9NO2S，分子量：171.217，密度：1.198 g/cm3，沸點：239.1ºC at 760 mmHg，為白色至淡黃色晶體粉末。

制備

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路線主要分為兩大類：(1)以 2-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，在乙醇中和硫脲進(jìn)行反應(yīng)，生成 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后進(jìn)行重氮化反應(yīng)得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。該路線收率不高(55% ～70%)，在進(jìn)行重氮化時操作復(fù)雜，同時使用了含磷化合物，產(chǎn)生大量廢液，環(huán)保處理難度大，成本高，難于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)以是將二硫化碳和氨氣首先反應(yīng)生成氨基甲磺酸鹽，然后和 2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，生成含硫中間體，最后用雙氧水氧化含硫中間體得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，該路線步驟較長，使用到易燃易爆的氨氣和二硫化碳，在雙氧水氧化過程中容易生成一些含硫的副產(chǎn)物，味道十分難聞，對環(huán)境不友好，工業(yè)化難度較大。因此，研究開發(fā) 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的環(huán)境友好合成工藝，具有較大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

在綜合文獻(xiàn)報道方法的基礎(chǔ)上，我們設(shè)計了以 2-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的新工藝[1]，其主要特點為:(1)采用硫氰酸銨與 2-氯乙酰乙酸乙酯一步縮合反應(yīng)來制備 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，避免了傳統(tǒng)工藝中的重氮化反應(yīng)和多步驟反應(yīng)帶來的收率低、操作復(fù)雜、廢液量大的問題；(2)實現(xiàn)了無溶劑反應(yīng)，大大簡化了溶劑回收、處理流程，降低了成本。具體合成路線如下：

圖1 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備反應(yīng)式圖

實驗部分

1儀器和試劑

儀器：熔點用 SGW X-4 顯微熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正。核磁共振氫譜用 Varian-300 MHz 核磁共振儀測定，氘代氯仿作溶劑，四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜用 Bruker MicrOTOF II 型質(zhì)譜儀測定，產(chǎn)品純度分析用 Agilent1100 液相色譜系統(tǒng)，攪拌器用 D2015W 型電動攪拌器。試劑：2-氯乙酰乙酸乙酯，含量 99.0%，山東匯海醫(yī)藥化工有限公司；硫氰酸銨，市售分析純 AＲ。

2實驗方法

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備

在帶有機(jī)械攪拌、溫度計的 500mL 三口燒瓶中，加入164.5g(1.0mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，攪拌下分批加入 87.5g(1.15mol)硫氰酸銨，緩慢升溫至 160℃，保溫反應(yīng) 5小時，反應(yīng)完畢后向冷卻后的混合物中加入 150.0g 水，攪拌打漿 1小時后抽濾，干燥。得 158.0g 淡黃色 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，收率 92.3%。

結(jié)果與討論

合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的優(yōu)化條件

經(jīng)過反復(fù)的實驗驗證，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的一步法合成工藝有以下兩個關(guān)鍵因素：一是 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的物質(zhì)的量配料比；二是反應(yīng)的溫度。下面分別進(jìn)行討論。

2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨物質(zhì)的量比的影響

本實驗中采用 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的無溶劑縮合反應(yīng)，其中 2-氯乙酰乙酸乙酯自身起到溶劑作用，但是由于其是主要的反應(yīng)物料，且其本身具有很強(qiáng)的催淚性，因此如果采用 2-氯乙酰乙酸乙酯過量的物質(zhì)的量配比，可以預(yù)見對反應(yīng)進(jìn)程是有利的(液體越多，越趨向于均相反應(yīng))，但是過量的 2-氯乙酰乙酸乙酯給后處理帶來了難度，同時直接影響產(chǎn)品的純度。因此，本實驗中采取硫氰酸銨過量的方案，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率隨著 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的物質(zhì)的量比的減小而增大，但是在物質(zhì)的量比超過 1:1.2 后，收率增長不明顯，因此，選擇最佳物質(zhì)的量比為 1:1.15，此時收率達(dá)到 92.3%。

反應(yīng)溫度的影響

本實驗中觀察到，溫度對采用 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的無溶劑縮合反應(yīng)影響較大，當(dāng)溫度較低(120℃ 以下)時，反應(yīng)較難進(jìn)行甚至是不反應(yīng)。當(dāng)處于較高的反應(yīng)溫度(130℃以上)時，有利于硫氰酸銨分解成為氨氣和硫氰酸，對 2-氯乙酰乙酸乙酯的 2 位碳原子進(jìn)行進(jìn)攻，以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是由于 2-氯乙酰乙酸乙酯是熱敏性化合物，在高溫下(如 180℃，2-氯乙酰乙酸乙酯的常壓沸點184℃)長時間受熱，將誘發(fā)其自身的聚合及分解反應(yīng)。導(dǎo)致瞬間放熱，形成碳化等更加劇烈的反應(yīng)。得不到目標(biāo)產(chǎn)物。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率隨著反應(yīng)溫度的升高而增大，但是超過 170℃后，反應(yīng)有失控的危險，因此，選擇最佳的反應(yīng)溫度為 160 ～170℃，此時收率達(dá)到90.8%。三種測定汽油中烯烴方法的應(yīng)用比較考察?？梢钥闯?GB/T 11132-2008 分析成本較低，樣品的適用范圍較廣，分析結(jié)果重復(fù)性差。NBSHT 0741-2010 及 ASTMD6839 分析效率較高，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度好。

結(jié)論

目前 GB/T 11132-2008 為汽油產(chǎn)品的仲裁方法，但該方法的精密度較差，分析低烯烴的油品誤差較大。NBSHT 0741-2010 分析時間較短，分析成本較低，但在進(jìn)行色譜峰手動積分時會存在人為誤差，建議分析煉油企業(yè)中間控制樣品，提高分析效率。ASTM D6839雖儀器及分析費用較高，但數(shù)據(jù)重復(fù)性較好，建議分析低烯烴成品車用汽油。

參考文獻(xiàn)

[1] 牟應(yīng)科，張忠政，張世鳳，等．一種一步合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法:中國，201410006251．0［P］．2014-01-07．