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20582-55-2/4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備

背景及概述

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成頭孢托侖匹酯(Cefditoren pivoxil)的關(guān)鍵中間體。頭孢妥侖匹酯有日本明治制果公司研制,于 1994 年以Meiact 的商品名在日本上市。頭孢妥侖匹酯對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌具有廣泛抗菌譜。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,中文別名: 4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯,英文名稱(chēng): Ethyl 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate,CAS號(hào):20582-55-2,分子式:C7H9NO2S,分子量:171.217,密度:1.198 g/cm3,沸點(diǎn):239.1ºC at 760 mmHg,為白色至淡黃色晶體粉末。

制備

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路線主要分為兩大類(lèi):(1)以 2-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料,在乙醇中和硫脲進(jìn)行反應(yīng),生成 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,然后進(jìn)行重氮化反應(yīng)得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。該路線收率不高(55% ~70%),在進(jìn)行重氮化時(shí)操作復(fù)雜,同時(shí)使用了含磷化合物,產(chǎn)生大量廢液,環(huán)保處理難度大,成本高,難于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)以是將二硫化碳和氨氣首先反應(yīng)生成氨基甲磺酸鹽,然后和 2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng),生成含硫中間體,最后用雙氧水氧化含硫中間體得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,該路線步驟較長(zhǎng),使用到易燃易爆的氨氣和二硫化碳,在雙氧水氧化過(guò)程中容易生成一些含硫的副產(chǎn)物,味道十分難聞,對(duì)環(huán)境不友好,工業(yè)化難度較大。因此,研究開(kāi)發(fā) 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的環(huán)境友好合成工藝,具有較大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

在綜合文獻(xiàn)報(bào)道方法的基礎(chǔ)上,我們?cè)O(shè)計(jì)了以 2-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的新工藝[1],其主要特點(diǎn)為:(1)采用硫氰酸銨與 2-氯乙酰乙酸乙酯一步縮合反應(yīng)來(lái)制備 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,避免了傳統(tǒng)工藝中的重氮化反應(yīng)和多步驟反應(yīng)帶來(lái)的收率低、操作復(fù)雜、廢液量大的問(wèn)題;(2)實(shí)現(xiàn)了無(wú)溶劑反應(yīng),大大簡(jiǎn)化了溶劑回收、處理流程,降低了成本。具體合成路線如下:

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備

圖1 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備反應(yīng)式圖

實(shí)驗(yàn)部分

1儀器和試劑

儀器:熔點(diǎn)用 SGW X-4 顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度未經(jīng)校正。核磁共振氫譜用 Varian-300 MHz 核磁共振儀測(cè)定,氘代氯仿作溶劑,四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo);質(zhì)譜用 Bruker MicrOTOF II 型質(zhì)譜儀測(cè)定,產(chǎn)品純度分析用 Agilent1100 液相色譜系統(tǒng),攪拌器用 D2015W 型電動(dòng)攪拌器。試劑:2-氯乙酰乙酸乙酯,含量 99.0%,山東匯海醫(yī)藥化工有限公司;硫氰酸銨,市售分析純 AR。

2實(shí)驗(yàn)方法

4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備

在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的 500mL 三口燒瓶中,加入164.5g(1.0mol)2-氯乙酰乙酸乙酯,攪拌下分批加入 87.5g(1.15mol)硫氰酸銨,緩慢升溫至 160℃,保溫反應(yīng) 5小時(shí),反應(yīng)完畢后向冷卻后的混合物中加入 150.0g 水,攪拌打漿 1小時(shí)后抽濾,干燥。得 158.0g 淡黃色 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,收率 92.3%。

結(jié)果與討論

合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的優(yōu)化條件

經(jīng)過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的一步法合成工藝有以下兩個(gè)關(guān)鍵因素:一是 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的物質(zhì)的量配料比;二是反應(yīng)的溫度。下面分別進(jìn)行討論。

2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨物質(zhì)的量比的影響

本實(shí)驗(yàn)中采用 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的無(wú)溶劑縮合反應(yīng),其中 2-氯乙酰乙酸乙酯自身起到溶劑作用,但是由于其是主要的反應(yīng)物料,且其本身具有很強(qiáng)的催淚性,因此如果采用 2-氯乙酰乙酸乙酯過(guò)量的物質(zhì)的量配比,可以預(yù)見(jiàn)對(duì)反應(yīng)進(jìn)程是有利的(液體越多,越趨向于均相反應(yīng)),但是過(guò)量的 2-氯乙酰乙酸乙酯給后處理帶來(lái)了難度,同時(shí)直接影響產(chǎn)品的純度。因此,本實(shí)驗(yàn)中采取硫氰酸銨過(guò)量的方案,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率隨著 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的物質(zhì)的量比的減小而增大,但是在物質(zhì)的量比超過(guò) 1:1.2 后,收率增長(zhǎng)不明顯,因此,選擇最佳物質(zhì)的量比為 1:1.15,此時(shí)收率達(dá)到 92.3%。

反應(yīng)溫度的影響

本實(shí)驗(yàn)中觀察到,溫度對(duì)采用 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸銨的無(wú)溶劑縮合反應(yīng)影響較大,當(dāng)溫度較低(120℃ 以下)時(shí),反應(yīng)較難進(jìn)行甚至是不反應(yīng)。當(dāng)處于較高的反應(yīng)溫度(130℃以上)時(shí),有利于硫氰酸銨分解成為氨氣和硫氰酸,對(duì) 2-氯乙酰乙酸乙酯的 2 位碳原子進(jìn)行進(jìn)攻,以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物,但是由于 2-氯乙酰乙酸乙酯是熱敏性化合物,在高溫下(如 180℃,2-氯乙酰乙酸乙酯的常壓沸點(diǎn)184℃)長(zhǎng)時(shí)間受熱,將誘發(fā)其自身的聚合及分解反應(yīng)。導(dǎo)致瞬間放熱,形成碳化等更加劇烈的反應(yīng)。得不到目標(biāo)產(chǎn)物。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率隨著反應(yīng)溫度的升高而增大,但是超過(guò) 170℃后,反應(yīng)有失控的危險(xiǎn),因此,選擇最佳的反應(yīng)溫度為 160 ~170℃,此時(shí)收率達(dá)到90.8%。三種測(cè)定汽油中烯烴方法的應(yīng)用比較考察??梢钥闯?GB/T 11132-2008 分析成本較低,樣品的適用范圍較廣,分析結(jié)果重復(fù)性差。NBSHT 0741-2010 及 ASTMD6839 分析效率較高,數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度好。

結(jié)論

目前 GB/T 11132-2008 為汽油產(chǎn)品的仲裁方法,但該方法的精密度較差,分析低烯烴的油品誤差較大。NBSHT 0741-2010 分析時(shí)間較短,分析成本較低,但在進(jìn)行色譜峰手動(dòng)積分時(shí)會(huì)存在人為誤差,建議分析煉油企業(yè)中間控制樣品,提高分析效率。ASTM D6839雖儀器及分析費(fèi)用較高,但數(shù)據(jù)重復(fù)性較好,建議分析低烯烴成品車(chē)用汽油。

參考文獻(xiàn)

[1] 牟應(yīng)科,張忠政,張世鳳,等.一種一步合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法:中國(guó),201410006251.0[P].2014-01-07.