206257-39-8 / 6-溴-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯的制備

背景及概述^[1]

6-溴-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯可用作醫(yī)藥合成中間體，可由6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯為反應(yīng)原料，在亞硫酰氯的作用下關(guān)環(huán)制備而得。

制備^[1]

在環(huán)境溫度下，在空氣下，將DMF(0.119mL，1.54mmol)添加至在亞硫酰氯(800mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(160g，384.37mmol)中。將所得的混合物在75℃下攪拌16h然后將溶劑在減壓下去除。將所得的混合物與甲苯共沸兩次然后添加正己烷(500mL)。將沉淀通過(guò)過(guò)濾收集，用正己烷(200mL)洗滌并在真空下干燥，以得到呈棕色固體的所希望的物質(zhì)(100g，83％)。NMR譜:¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(3H，t)，4.51(2H，q)，7.95(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.60(1H，d)，9.24(1H，s)。質(zhì)譜:m/z(ES+)[M+H]⁺＝314，316。

以更大的規(guī)模，將6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5765g，13.85mol)填裝至具有亞硫酰氯(28.8L)的容器中。觀察到從20-26℃的放熱。添加DMF(4.4mL)沒(méi)有觀察到放熱，并將該批次加熱至75℃，并攪拌17h。HPLC顯示1.3％起始物質(zhì)剩余和98.0％產(chǎn)物。將該反應(yīng)在真空中濃縮并將殘余物與甲苯(25L)共沸。然后將所得固體在庚烷(18.5L)中漿化2.5h，過(guò)濾并用庚烷(3x4L)洗滌。將固體在真空下在35℃下干燥以給出4077g所希望的物質(zhì)(93％粗產(chǎn)量)，通過(guò)HPLC，該物質(zhì)除了約4％水解產(chǎn)物之外，還含有約5％的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(90％純)。將該粗物質(zhì)(4077g)返回至容器中并用亞硫酰氯(14.5L)和DMF(2.2mL)重新處理。將該混合物加熱至75℃持續(xù)40h。將亞硫酰氯在真空中去除并且將殘余物與甲苯(10L)共沸。在20℃下，將該殘余物在庚烷(18L)中漿化約16h。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，在氮下一次性過(guò)濾并用庚烷(3L)洗滌以產(chǎn)出2196g所希望的物質(zhì)(NMR測(cè)定純度為90％，HPLC純度為99％)。將該批次的剩余物在空氣下過(guò)濾并用庚烷(3L)洗滌以產(chǎn)出1905g所希望的物質(zhì)(NMR測(cè)定純度為88％，HPLC純度為99％)。將這些黃色固體合并用于進(jìn)一步加工(4101g，3653g有活性，83％產(chǎn)率，HPLC純度為99％)。

參考文獻(xiàn)

[1]CN108348515-咪唑并[4，5-C]喹啉-2-酮化合物以及它們?cè)谥委煱┌Y中的用途