207557-35-5 / (2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯

【背景及概述】^[1][2][3]

糖尿?。―iabetesInellitus）是一種多病因的代謝疾病，其特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病可發(fā)生于任何年齡，隨著病程延長，容易并發(fā)全身神經(jīng)、微血管和大血管病變等組織病理損害，并可導(dǎo)致心、腦、腎、神經(jīng)及眼等組織器官的慢性、進(jìn)行性病變，以致最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，甚至危及生命。隨著生活水平的提高，糖尿病已成為一種常見病，其發(fā)病率也在逐年增加。目前，發(fā)達(dá)國家糖尿病的患病率已高達(dá)5%-10%，我國的患病率也已達(dá)3%。糖尿病病人中90%以上為Ⅱ型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但由于機(jī)體的胰島素抵抗作用增強(qiáng)，而使胰島素的作用效果不明顯，因此患者體內(nèi)的胰島素缺乏是一種相對缺乏。在Ⅱ型糖尿病發(fā)病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖藥物治療，目前臨床常用的口服抗糖尿病藥物包括磺酰脲類降糖藥、雙胍類降糖藥、噻唑烷二酮類（格列酮類）。維格列?。╒ildagliptin）是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的水平升高，進(jìn)而增加β-細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生產(chǎn)量減少，進(jìn)而降低血糖，適用于治療Ⅱ型糖尿病。

(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯是合成維格列汀的關(guān)鍵中間體，其CAS號207557-35-5，化學(xué)式C₇H₉ClN₂O，分子量172.61200，熔點(diǎn)96-98ºC，密度1.273g/cm3，沸點(diǎn)363.149ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)173.427ºC，折射率1.519，蒸氣壓0mmHg at 25°C。

【合成】^[1][2]

方法1：采用L-脯氨酸為最初始的原料，具體合成途徑如下所示，通過氨基的BOC保護(hù)、羧基的酰胺化、氨基的去保護(hù)、氨基的氯乙?；詈笸ㄟ^酰胺的脫水縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。

方法2：采用如下路線合成，具體包括以下步驟：

1) L-脯氨酸與氯化亞砜發(fā)生?；磻?yīng)，得到L-脯氨酰氯；

2) L-脯氨酰氯與氨水發(fā)生反應(yīng)生成L-脯氨酰胺；

3) L-脯氨酰胺與氯乙酰氯發(fā)生反應(yīng)得到(2S)-N-氯乙?；?2-甲酰胺基吡咯；

4) (2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發(fā)生脫水反應(yīng)生成(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯。

方法3：以L-脯氨酸為主要起始原料，與氯乙酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成中間體I（2S）-N-氯乙?；?2-羧酸四氫吡咯，中間體I通過羧基的酰胺化得到中間體II（2S）-N-氯乙?；?2-酰胺四氫吡咯，中間體II進(jìn)一步通過酰胺的脫水反應(yīng)得到（2S）-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯。

方法4：一種制備(2S)?N?氯乙酰基?2?氰基四氫吡咯的方法，包括以下步驟：

1) L?脯氨酸與氯化亞砜發(fā)生酰化反應(yīng)，得到L?脯氨酰氯鹽酸鹽，反應(yīng)溫度為 ?10℃～110℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

2) L?脯氨酰氯與氨水發(fā)生反應(yīng)生成L?脯氨酰胺，反應(yīng)溫度為?10℃～40℃，反 應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

3) L?脯氨酰胺與氯乙酰氯發(fā)生反應(yīng)得到(2S)?N?氯乙?；?2?甲酰胺基吡 咯，反應(yīng)溫度為0℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

4) (2S)?N?氯乙?；?2?甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發(fā)生脫水反 應(yīng)生成(2S)?N?氯乙?；?2?氰基四氫吡咯，反應(yīng)溫度為?15℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～ 10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

【應(yīng)用】^[3]

(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯為維格列汀合成中間體，主要用于合成維格列汀，如以L-脯氨酰胺為原料，以THF為溶劑，K2CO3為縛酸劑，進(jìn)行氯乙酰化反應(yīng)，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后與TFAA經(jīng)脫 水氰化反應(yīng)，將酰胺基轉(zhuǎn)為腈，得中間體(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯，最后，以DCM 為溶劑，K2CO3為縛酸劑，與3-氨基-1-金剛烷醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后采用柱層析提純，制得維 格列汀，該路線方法副產(chǎn)物多收率低，其反應(yīng)路線如下：

【主要參考資料】

[1] 支永剛;趙玉燕;張振;吳德志;李桃桃.維格列汀中間體(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯的制備方法. CN201410110087.8，申請日2014-03-21

[2] 黃正良;王萬春;王波.一種制備(2S)-N-氯乙?；?2-氰基四氫吡咯的方法. CN201110413447.8，申請日2011-12-13

[3] 張愷;薛娜;石曉偉;陳興賀;王亞博;律濤.一種維格列汀的制備方法. CN201710202219.3，申請日2017-03-30