220620-09-7 / 替加環(huán)素的臨床應用

【概述】

替加環(huán)素是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開發(fā)的新一代四環(huán)素類抗生素。2005年6月17日美國FDA批準其用于治療成人復雜皮膚及其軟組織感染(cSSSIs)和成人復雜的腹腔內感染(cIAIs)，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。

【藥理作用】

1.作用機制 替加環(huán)素的作用機制與四環(huán)素類藥物相似，與細菌核糖體30s亞基的A位點結合，阻止細菌轉錄從而抑制蛋白質合成。研究顯示，替加環(huán)素與核糖體的結合模型說明替加環(huán)素在與核糖體30s亞基A位結合的同時與核糖體的剩余部分H34結合，所以與核糖體結合的更加牢固。替加環(huán)素與核糖體的結合能力比米諾環(huán)素、四環(huán)素強，抑制細菌蛋白合成的能力是米諾環(huán)素3倍、四環(huán)素的20倍。

2.對抗細菌耐藥的機制 四環(huán)素產生耐藥是后天獲得性的，主要由耐藥基因傳播，這些耐藥基因在質粒、整合子及接合轉座子內被發(fā)現(xiàn)。通過化學實驗研究，確定了替加環(huán)素的立體結構對于其耐藥性的作用，證明在第9位上一個大的取代基產生的空間位阻可以克服四環(huán)素的耐藥機制。

【藥代動力學】

替加環(huán)素的血漿蛋白結合率為71%~89%，與其他四環(huán)素類藥物相比較，分布容積大，達到7~9L/kg，血清峰濃度一般在0.6~1.5mg/L范圍內，谷濃度可低至0.13mg/L，AUC可為5mg/h/L，半衰期長達36小時。替加環(huán)素，不受細胞色素P450酶系統(tǒng)的影響，也不影響由這些酶代謝的其他藥物。只有很少部分經葡萄糖醛酸結合代謝，59%以原型通過膽道排泄，22%經尿液排泄。在膽囊，肺和結腸的藥物濃度比血清高，而在骨和關節(jié)液中的濃度比血清低。

藥代動力學研究表明，不同年齡、性別和人種無需調整劑量。與正常對照比較，其藥代動力學性質在肝功能輕度損害的患者中沒有改變；在中度肝功能損害者中，其半衰期延長23%；在重度肝損害的患者中，其半衰期延長43%，清除率降低55%。因此，有輕中度肝功能損害患者無需調整劑量；而對重度肝功能損害的患者，可首次給予100mg負荷劑量，然后為維持在25mgq12h。與健康對照比較，肌酐清除率<30mL/min患者，替加環(huán)素的AUC可增加40%，而峰濃度(Cmax)不受影響。與之不同的是，接受血液透析的晚期腎衰竭患者替加環(huán)素的Cmax可升高60%，而AUC僅增加20%。因此，二者均不需要調整劑量。

【體外抗菌活性】

多項研究表明，替加環(huán)素對G+菌、G-菌、厭氧菌有廣泛的抗菌活性，包括萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)等，仍有很好抗菌效果。

【制備方法】

1.以米諾環(huán)素為原料，先進行銷化，加氡還原，最后和叔丁胺基乙酰氯縮合得到目標產物；

圖1為替加環(huán)素的合成路線1

2.以米諾環(huán)素為原料，先進行確化，加氫還原，氨化物與氯乙醜氯反應，最后與叔丁胺反應得到目標產物。

圖2為替加環(huán)素的合成路線2

【臨床應用】　

1.對于皮膚和皮膚組織感染的治療 復雜性皮膚和皮膚組織感染往往會產生很嚴重的后果，常常需要采用外科手術進行治療。在美國，每年有250萬cSSSI感染者，其中約40萬患者需要住院治療，其治療方法主要為使用高劑量的抗菌藥物，且通常需要每日多次給藥。目前對于復雜的皮膚和皮膚組織感染的常規(guī)治療方法為萬古霉素和氨曲南的聯(lián)用。替加環(huán)素的Ⅲ期臨床試驗共有546名患者參與，比較了替加環(huán)素組與萬古霉素-氨曲南聯(lián)合應用組，用于成年人cSSSI的療效。主要治療終點是定為試驗治療結束后12～92天隨訪的臨床反應，兩組的臨床治愈率無明顯差異。使用替加環(huán)素根治MRSA的有效率分別為78.1%，使用萬古霉素和氨曲南聯(lián)合治療的有效率為75.8%。研究結果顯示，單獨使用替加環(huán)素與聯(lián)合使用萬古霉素和氨曲南的療效相同。

2.對于復雜的腹腔內感染的治療 3.呼吸道感染的治療 替加環(huán)素除用于FDA已批準的cSSSIs和cIAIs外，也用于可用于治療呼吸道感染。在2005年，一項研究在全球范圍評估了替加環(huán)素對病原體的抗菌效力，包括社區(qū)獲得性感染菌株和醫(yī)院獲得性肺炎感染菌株。社區(qū)獲得性感染的病原體中，流感嗜血桿菌占52.9％(21％為氨芐西林耐藥的菌株)，肺炎鏈球菌占39.2％(23.7％為青霉素耐藥)，以及摩拉克(氏)菌占7.9％。結果顯示，替加環(huán)素臨床上可100%有效抑制這3種菌株的活動。對于醫(yī)院獲得性肺炎，94.3％的患者由最常見的10個病原體產生，包括：金黃色葡萄球菌占48.5％(其中49.4％為苯唑西林耐藥)，銅綠假單胞菌占15.6％，克雷伯菌占5.6％，肺炎鏈球菌占4.6％，不動桿菌占4.5％，腸桿菌占4.0％，大腸埃希氏菌占3.8％，粘質沙雷菌占2.5％，腸球菌占2.3％，嗜麥芽菌和β-溶血性鏈球菌分別占1.1％。替加環(huán)素對這些病原體的抑制率大于96%(除外銅綠假單胞菌)。

3.其它感染的治療 目前用于治療其它感染的大規(guī)模臨床研究還較少。研究顯示替加環(huán)素可有效治療嚴重的敗血癥感染性，顯著降低外科重癥監(jiān)護的嚴重的敗血癥患者的死亡率。在治療尿路感染方面，已證明替加環(huán)素可以有效的治療經常性尿膿毒癥。

【不良反應】

一項臨床對照試驗顯示，與接受萬古霉素和氨曲南的對照組比較，替加環(huán)素組惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，注射部位疼痛、靜脈炎、皮膚瘙癢和皮疹等不良反應也較多。其藥物安全性為D類，孕婦忌用。由于與四環(huán)素的結構相似，對骨和牙齒可能會有影響，因此也不宜應用于兒童。

【藥物相互作用】

有研究顯示，替加環(huán)素不抑制或誘導肝細胞色素P450酶系統(tǒng)。同樣，作用于P450的藥物也不改變替加環(huán)素的清除率。但替加環(huán)素有可能降低避孕藥物的作用；在評估地高辛和替加環(huán)素相互作用的試驗中，替加環(huán)素僅使地高辛的Cmax增加了13%，并未改變清除率和AUC，替加環(huán)素的藥代動力學也未改變。所以在兩種藥物同時使用時不用改變各自劑量。與華法林合用時，根據國際標準化比率，替加環(huán)素可引起后者血藥濃度升高，而替加環(huán)素的藥代動力學曲線也不受華法林影響，兩藥合用時臨床還應注意監(jiān)視凝血時間。

【主要參考資料】

[1]孫桂鳳,陳頔,孫釗.新一代抗菌藥物替加環(huán)素的研究進展[J].藥品評價,2014,11(12):21-23+26-27.

[2]劉炳順. 替加環(huán)素的合成工藝優(yōu)化研究[D].南京理工大學,2013.