223673-61-8 / 米拉貝隆的說明書

背景及概述

米拉貝隆(mirabegron) 片劑由日本安斯泰來( Astellas)制藥公司開發(fā)，于2011 年9 月16 日在日本上市， 2012年6 月28 日經美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 批準用于治療成年人膀胱過度活動癥( OAB)。

米拉貝隆是第一個用于治療膀胱過度活動癥的β3腎上腺素受體激動劑類藥物，其成功上市填補了β 腎上腺素受體激動劑在治療膀胱過度活動癥方面的空白。此外，米拉貝隆為膀胱過度活動癥患者提供了新的治療方案，其片劑服用方便，服用劑量小，藥效顯著，能明顯減輕膀胱過度活動癥患者的痛苦，為廣大患者帶來福音。

藥理作用^【1】

儲尿期米拉貝隆主要通過作用于β3受體使膀胱逼尿肌松弛并增加其穩(wěn)定性。在人類逼尿肌細胞和尿道上皮細胞，上共發(fā)現3種β受體亞型(β1、B2和β3)，β3受體的mRNA主要在人類逼尿平滑肌細胞上表達，占膀胱組織β受體mRNA的97%。β受體mRNA的表達及其信號通路的功能暗示了β3受體在正常及病變膀胱中起到中流砥柱的作用。

在體外人類膀胱條帶藥理學實驗中，米拉貝隆與人類膀胱逼尿肌細胞β受體結合可使膀胱逼尿肌第一時間松弛，其主要通過激活腺苷酸環(huán)化酶，進一步產生cAMP來誘導其松弛，這是改善0AB癥狀最基本的理論。然而，最近的研究發(fā)現，在逼尿肌細胞β3受體調節(jié)中，除了獨立的cAMP信號通路之外，K⁺通道和特別的BK通道也可能涉及β3受體調節(jié)的膀胱松弛。

動物模型已經證實了β3受體激動劑米拉貝隆在膀胱中的效應，結果顯示米拉貝隆在不改變排尿壓力或殘留尿量的前提下可增加膀胱的容積。另有研究發(fā)現，米拉貝隆能顯著降低或阻斷麻醉小鼠膀胱充盈期機械敏感性傳人神經纖維的活動，主要是C類神經纖維,暗示其機制可能涉及直接作用于傳人神經纖維。

合成^【2】

米拉貝隆的合成是以對硝基苯乙胺鹽酸鹽(1) 為原料，與( R) -氧化苯乙烯縮合得氨基醇(2) ，(2) 經氨基保護、硝基還原、與2-( 2-氨基噻唑-4-基) 乙酸縮合、脫保護基得米拉貝隆。

反應如下：

藥動學^【1】

米拉貝隆口服50 mg/d后迅速吸收，Tmax為3-5 h,Cmax為24-66 ng/mL，表觀分布容積為1 670 L，終末半衰期約為50 h，口服生物利用度約為35%。主要以原形經尿液(55.0% )和糞便(34. 2% )排出體外，部分經肝臟代謝或呼吸道排出。國際上該藥物產品有2種推薦劑量:25和50 mg/d，其中25 mg/d推薦0AB伴有嚴重腎損傷或適度肝損傷的患者使用。

由于性別和服用劑量的不同,米拉貝隆口服生物利用度存在個體間差異。研究表明，口服一定劑量的米拉貝隆(25-100 mg.d1)后，女性藥時曲線下面積(AUC)比男性增加64%?？诜锢枚纫渤蕜┝恳蕾囆栽黾有瑥?0 mg/d的35%增加到150 mg/d的45%，其原因可能是米拉貝隆與腸道內P-糖蛋白(一種腸轉運蛋白)結合相關120)。

有學者認為，米拉貝隆的這種口服生物利用度效應與P-糖蛋白的飽和度密切有關，患者通過口服較高的藥物劑量來增加腸道內藥物的濃度，進一步增加藥物與P-糖蛋白的結合，以達到更高的生物利用度。

米拉貝隆在肝臟代謝中涉及多個途徑，主要包括脫烷基化作用、氧化反應、葡萄糖苷酸化反應、酰胺水解反應和細胞色素P450 酶(CYP)代謝。在細胞色素P450 代謝中，CYP3A4發(fā)揮著主要代謝作用，而只有少量藥物經CYP2D6 代謝123-24)。

CYP2D6具有基因多態(tài)性，使其表型多樣性，進一步導致不同個體表現出藥物慢代謝型或快代謝型。平行研究顯示，CYP2D6基因多態(tài)性導致的米拉貝隆慢代謝型與快代謝型相比，該藥物血漿中的暴露僅有少量增加，提示CYP2D6基因多態(tài)性對該藥物的臨床使用影響較小。

藥物相互作用^【1】

米拉貝隆易與細胞色素CYP2D6底物和CYP3A4抑制劑的臨床相關藥物發(fā)生相互作用。研究顯示，米拉貝隆會增加脫甲丙咪嗪和美托洛爾(CYP2D6底物的藥物)血漿的暴露，以可逆的方式延長藥物半衰期。另有研究表明，不同劑量的酮康唑(強CYP3A4抑制劑)能抑制米拉貝隆在健康成年人的清除率，而重復劑量的利福平(誘導CYP3A4代謝)可導致適度的米拉貝隆血漿濃度降低。

參考文獻

[1] 李海元、周逢海、馬玉磊、呂海迪，膀胱過度活動癥治療新藥米拉貝隆，中國新藥雜志，2014.03，第2216頁

[2] 唐啟東，米拉貝隆( mirabegron)，中國藥物化學雜志，2012.12，第544頁