24078-21-5/3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的制備

背景及概述^[1][2]

3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯是一種醫(yī)藥中間體，可由3?甲基?4?硝基苯甲酸一步酯化得到。是制備抗高血壓藥替米沙坦的起始原料。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在干燥的裝有回流冷凝管和溫度計(jì)的3L三口瓶中加入300g3?甲基?4?硝基苯甲酸（1.66mol）和1000mL甲醇，于回流冷凝管上制作一簡(jiǎn)易尾氣吸收裝置，吸收液為NaOH水溶液。電磁攪拌下用恒壓滴液漏斗逐滴加入100g二氯亞砜（0.85mol），控制滴加過(guò)程中反應(yīng)液的溫度在30?40℃之間，此時(shí)反應(yīng)液為乳白色溶液。約45min滴加完畢，加熱升溫至60℃，此時(shí)反應(yīng)物呈黃色澄清透明溶液。在此溫度下攪拌回流反應(yīng)2h，停止加熱，反應(yīng)液緩慢冷卻，至50℃時(shí)析出大量固體。繼續(xù)冷卻降至30℃，將1000mL水加入反應(yīng)液中，攪拌約半小時(shí)至不再有氣體放出，過(guò)濾反應(yīng)物，所得濾餅用100mL×3水洗滌，于40℃烘干得314g黃色粉末狀固體，產(chǎn)率97.2%，m.p.80～82℃。

報(bào)道二、

在250mL單口瓶中加入3-甲基苯甲酸27.2g，甲醇50mL，濃硫酸4mL，回流反應(yīng)2h～3h。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮除去甲醇，有機(jī)相用飽和碳酸氫鉀溶液（30mL×3）洗滌，純化水洗滌（30mL），干燥，得到28.82g黃色液體，產(chǎn)率96.08%，純度98.64%。

在100mL圓底燒瓶中加入4.8mL65%硝酸（0.07moL），滴加7.6mL（0.08moL）乙酸酐，滴完，反應(yīng)0.5h后，將7.6mL乙酸酐、5.4mL乙酸、3.0g3-甲基苯甲酸甲酯（0.02moL）混合后，緩慢滴加到反應(yīng)體系中，以上操作均在冰浴條件下進(jìn)行。滴完后，升溫至30℃反應(yīng)3h，停止反應(yīng)后，蒸出乙酸酐，硝酸及生成的冰醋酸，將濃縮液倒入冰水中，攪拌，有黃色固體析出，加入20mL乙酸乙酯將附著在瓶壁上的產(chǎn)物溶解，分液，濃縮，得淺黃色液體3.83g，收率98.21%。經(jīng)HPLC分析，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯與3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的含量比為72:28。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201310270872.5替米沙坦制備工藝的改進(jìn)

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201610933001.0 一種高選擇性的3-甲基-2-硝基苯甲酸的制備方法