2438-72-4 / 丁苯羥酸的藥理作用及制備

背景及概述^[1]

丁苯羥酸(bufexamac)是一種非甾體抗炎藥，結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，微有臭味，易溶于二甲基甲酰胺，在甲醇或乙醇中微溶，不溶于水或乙醚。以丁苯羥酸合成的消炎藥，廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、濕疹和其他多種皮膚炎癥，與許多皮質(zhì)激素制劑(如氟輕松乳膏、倍它米松乳膏等)作用相當(dāng)。從1973 年起該藥相繼在英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)家上市。直到20 世紀(jì)80 年代中期，丁苯羥酸乳膏仍然是西歐惟一治療皮膚炎癥的非甾體抗炎藥制劑，最近國(guó)外又將其用在牙膏和美容用品上。此外它還具有降低體溫，延長(zhǎng)睡眠，促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)等功能。

藥理作用^[2]

為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其消炎、鎮(zhèn)痛療效與保泰松相類似，無(wú)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)。其可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及髖關(guān)節(jié)炎等。皮膚科外用治療濕 疹、過(guò)敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、日光性皮炎、瘙癢癥、銀屑病等。

制備^[1，3]

方法1：以對(duì)羥基苯乙酸為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)、酯化反應(yīng)以及置換反應(yīng)等3 步合成工藝，再經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到丁苯羥酸精品，總收率為56 %(以對(duì)羥基苯乙酸計(jì))。

(1)溴代反應(yīng)制得對(duì)丁氧基苯乙酸

在200L 反應(yīng)釜中加入溶劑和一定量的催化劑，加熱至沸騰，攪拌下滴加28kg 的溴代正丁烷，5h內(nèi)加完。滴畢，回流攪拌12h，然后脫溶，稍降溫后

再加入100L 軟水，用事先配好的20 %(w/w )的稀硫酸調(diào)到pH =2~3。降溫到20~25 ℃，用離心機(jī)甩料，并水洗到pH =7。真空干燥，得到對(duì)丁氧基苯乙酸36.5kg，收率90 %。

(2)酯化反應(yīng)制得對(duì)羥基苯乙酸甲酯

在200L 反應(yīng)釜中加入150L 甲醇，攪拌下加入對(duì)丁氧基苯乙酸40kg 和一定量的濃硫酸，加熱回流6h 后脫溶，脫溶完畢后水洗一次，再用碳酸鈉飽和溶液堿洗一次，靜置分層后，用無(wú)水氯化鈣干燥，得到對(duì)羥基苯乙酸甲酯52.8kg，收率86 %(以對(duì)丁氧基苯乙酸計(jì))。

(3)置換反應(yīng)制取丁苯羥酸

在200L 反應(yīng)釜中加入150L 甲醇，攪拌下加入一定量的催化劑，全部溶解后，加入10kg 的鹽酸羥胺，充分?jǐn)嚢韬螅淮渭尤雽?duì)丁氧基苯乙酸20kg，回流2h，脫溶完畢后，離心機(jī)甩料，水洗至中性，得粗品丁苯羥酸17kg。用甲醇重結(jié)晶，活性炭脫色，得到丁苯羥酸精品14kg，收率74 %(以對(duì)丁氧基苯乙酸甲酯計(jì))。

該工藝以對(duì)羥基苯乙酸計(jì)，總收率為56 %左右，產(chǎn)品符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)(試行)WS-249(X-214)-96。

方法2：丁苯羥酸的合成方法包括以下步驟：

1）對(duì)羥基苯乙酸正丁酯的制備

在1500L的反應(yīng)釜中，加入甲苯900L，對(duì)羥基苯乙酸152KG，正丁醇106KG，硫酸氫鈉5KG，其中對(duì)羥基苯乙酸與正丁醇摩爾比為1∶1.5。加熱回流反應(yīng)，回流液需要通過(guò)分水器，40分鐘后，TLC檢測(cè)判定反應(yīng)達(dá)終點(diǎn)后停止反應(yīng)，通冷卻水將反應(yīng)物降至室溫，過(guò)濾，濾除催化劑，濾液濃縮，甲苯回收后可直接套用。得油狀物即對(duì)羥基苯乙酸正丁酯207.5KG。

2）丁苯羥酸的制備

取所得對(duì)羥基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反應(yīng)釜中，加入無(wú)水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸鉀與上一批的酯化產(chǎn)物混合，升溫至回流，回流溫度控制在75～80℃，保溫8小時(shí)。點(diǎn)板監(jiān)測(cè)原料點(diǎn)基本反應(yīng)完全。蒸餾回收乙醇。冷卻，向反應(yīng)罐內(nèi)加入600升水，攪拌10分鐘，靜置2小時(shí)，分出水，水層每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)層。

有機(jī)層用45kg5％氫氧化鈉鈉溶液洗滌一次后。水洗至終點(diǎn)水相pH=7。減壓蒸餾，回收乙酸乙酯，殘余物為對(duì)正丁氧基苯乙酸正丁酯。在另一1000升搪玻璃反應(yīng)釜中，加入79.6kg鹽酸羥胺和900L無(wú)水甲醇溶液，開冷凍降溫至10℃以下，攪拌下加入112.8kg氫氧化鉀。再加入對(duì)正丁氧基苯乙酸正丁酯，加熱至回流，回流溫度64～72℃，保溫2小時(shí)，冷卻，用硫酸中和至pH=2～3，攪拌30分鐘，降溫至5℃冷凍1小時(shí)。抽濾，水洗滌濾餅至最后濾液呈中性。抽濾至干，在55～60℃下烘10小時(shí)以上，得類白色粉末即丁苯羥酸粗品206kg。將丁苯羥酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反應(yīng)釜中，加熱至回流，回流溫度在64～72℃，保溫1小時(shí)，趁熱抽濾。冷卻水降溫至50℃左右，停攪拌，開冷凍降溫至5℃下2小時(shí)，離心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羥酸160kg。

主要參考資料

[1] 丁苯羥酸新的合成方法及應(yīng)用

[2] 最新皮膚科藥物手冊(cè)

[3] CN201410135578.8丁苯羥酸的合成方法