26675-46-7 / 異氟醚的藥理作用

背景及概述^[1][2][3][7]

異氟醚又稱異氟烷，是一種吸入性全身麻醉藥，是恩氟烷是同分異構(gòu)體。異氟醚為無色透明的液體，有特殊的香味。血/氣分布系數(shù)小，麻醉誘導(dǎo)平穩(wěn)、迅速、舒適，蘇醒快，肌肉松弛良好，無交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，異氟醚在肝臟的代謝率低，故對肝臟毒性小，反復(fù)使用無明顯副作用，偶有惡心嘔吐，是目前臨床常用的吸入性麻醉藥。

藥理作用^[1][7]

1. 異氟烷是一種一般的吸入麻醉劑，能快速誘導(dǎo)麻醉和快速恢復(fù)。與所有吸入麻醉劑一樣，異氟烷誘導(dǎo)與劑量有關(guān)的中央神經(jīng)活動(dòng)和大腦代謝的抑制，但腦和脊髓的液體壓力因大腦血管擴(kuò)張而增加。異氟烷導(dǎo)致與劑量有關(guān)的呼吸抑制和對二氧化碳的換氣反應(yīng)下降。異氟烷麻醉時(shí)出現(xiàn)的血壓下降主要是由于末梢動(dòng)脈和靜脈擴(kuò)張，而心搏率和心排量都保持在保持的吸入濃度2.5％.

2. 摘要越來越多的基礎(chǔ)與臨床研究證明異氟醚能明顯減輕心肌缺血/再灌注損傷，這種保護(hù)作用主要以異氟醚缺血再灌注后預(yù)處理和后處理的方式實(shí)現(xiàn)。其作用機(jī)制目前有多種學(xué)說，其中包括：觸發(fā)體內(nèi)多種介質(zhì)相互作用，激活多條信號傳導(dǎo)系統(tǒng)如蛋白激酶（ⅣKC）通路、酪氮酸蛋白激酶（PIⅨK）通路和有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）通路等，使細(xì)胞產(chǎn)生多種保護(hù)性效應(yīng)子如激活腺苷受體、開放線粒體膜表面ATP敏感鉀通道、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2超載、增強(qiáng)心肌ATP合成能力與儲存、抑制氧自由基堆積、增加BCL2表達(dá)、抑制炎性因子的釋放等。

合成路線^[2][3]

合成路徑1：

以三氟乙醇、N-甲基吡咯烷酮和氟利昂-22為起始原料，經(jīng)醚化和氯化兩步反應(yīng)得到異氟醚。工藝流程如下：a.將三氟乙醇（TFE）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和氟利昂-22（F-22）加入到高壓釜中，封閉后充入氮?dú)?，攪拌下加?~18℃的50%的氫氧化鈉水溶液，控制釜內(nèi)溫度在35~40℃之間，加完后向高壓釜中充氮?dú)獾?8~20kg/cm²，攪拌反應(yīng)3小時(shí)；b.將釜內(nèi)反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到蒸餾釜中，攪拌下水浴加熱分餾，收集30℃以下餾分為2，2，2-三氟乙基二氟甲醚（CF₃CH₂OCHF₂），剩余物繼續(xù)蒸餾，回收TFE用于下批投料；c.將步驟b得到的2，2，2-三氟乙基二氟甲醚壓入氯化罐中，光照下通入少量氯氣，當(dāng)缺罐內(nèi)氯氣顏色消失后，控制反應(yīng)溫度在15~20℃，計(jì)量通入氯氣并使氯氣通入量為2，2，2-三氟乙基二氟甲醚摩爾量的45%，然后再在15~20℃反應(yīng)30分鐘；d.將步驟c的反應(yīng)液蒸餾，收集40℃以下餾分為回收醚化物用于下批氯化。剩余物用5℃的50%的氫氧化鈉水溶液洗滌一次，再用冷水洗滌至中性，用無水氯化鈣干燥后，經(jīng)自然滴濾得異氟醚粗品，精餾提純后得到異氟醚成品。該反應(yīng)過程方程式如下圖。

合成路徑2：

以（2,2,2-三氟乙基）-二氟甲醚為起始原料，首先發(fā)生氯化反應(yīng)，氯化過程中，先向（2，2，2-三氟乙基）-二氟甲醚中加入水，再在攪拌下通入氯氣進(jìn)行氯化蒸餾得到異氟醚粗品；氯化生成的主要副產(chǎn)物（1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基）-二氟甲醚在光照下，用異丙醇還原脫氯，蒸餾得到異氟醚和丙酮的共沸物；合并收集的異氟醚粗品和共沸物，加入丙酮，蒸餾提純后得到異氟醚。反應(yīng)路線如下圖所示。

藥代動(dòng)力學(xué)^[7]

異氟烷在人體內(nèi)只進(jìn)行最少的生物轉(zhuǎn)化。在麻醉后期間，吸入的異氟烷僅0.17％能以尿代謝物回收。異氟烷代謝為三氟乙酸和二氟甲醇，再水解為甲酸和氟化物離子。氟化物和有機(jī)氟的尿排泄半衰期分別為36和41小時(shí)。

臨床評價(jià)^[4][5][6]

1. 對比異氟烷和七氟烷對小兒麻醉蘇醒前躁動(dòng)的影響。小兒麻醉患兒68例，隨機(jī)分為異氟烷組和七氟烷組，每組34例。異氟烷組吸亼異氟烷麻醉，七氟烷吸入七氟烷麻醉，比較2組患兒誘導(dǎo)期反應(yīng)情況、麻醉效果及不良反應(yīng)。結(jié)果2組患兒均手術(shù)成功，且睫毛反射消失時(shí)間、氣管插管時(shí)間、麻醉誘導(dǎo)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、躁動(dòng)評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。整個(gè)手術(shù)過程中七氟烷組患兒發(fā)生輕微咳嗽，情緒不穩(wěn)定有1例，異氟烷組患兒發(fā)生低血壓1例，2組患兒均未岀現(xiàn)過敏、休克、惡心等現(xiàn)象。說明異氟烷與七氟烷對小兒手術(shù)麻醉蘇醒前躁動(dòng)情況影響無差異，且不良反應(yīng)均較少，可應(yīng)用于小兒手術(shù)麻醉。

2. 對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能有一定影響。60例腹腔鏡膽囊切除術(shù)的老年患者，將其隨機(jī)分為I組和T組，各30例。兩組患者麻醉誘導(dǎo)時(shí)均靜脈注射咪達(dá)唑侖、順式阿曲庫銨、舒芬太尼和依托咪酯，I組術(shù)中吸入異氟烷維持麻醉，T組術(shù)中靜脈泵注異丙酚和瑞芬太尼維持麻醉。分別在術(shù)前1天（T1）、術(shù)后1天（T2）、術(shù)后3天（T3）和術(shù)后5天（T4）采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評定患者認(rèn)知功能，并抽取外周靜脈血檢測血清炎癥因子IL-6表達(dá)水平。結(jié)果：與T1時(shí)點(diǎn)基礎(chǔ)值比較，兩組患者在T2、T3時(shí)點(diǎn)的MMSE評分均降低，IL-6表達(dá)水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T4時(shí)點(diǎn)無差異；與I組比較，T組在T2、T3時(shí)點(diǎn)的MMSE評分升高，IL-6表達(dá)水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T4時(shí)點(diǎn)無差異。結(jié)論：異氟烷麻醉可致老年患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)短暫術(shù)后認(rèn)知功能障礙，其作用機(jī)制可能與外周血6表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

3. 舒芬太尼聯(lián)合異氟烷用于腹腔鏡疝修補(bǔ)術(shù)。100例腹腔鏡疝修補(bǔ)術(shù)患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組50例，對照組用咪達(dá)唑侖1mg+芬太尼2~4μg/kg+丙泊酚1.5mg/kg+維庫溴胺0.1mg/kg誘導(dǎo)，泵注瑞芬太尼0.1-0.3μg/（kg·min），丙泊酚0.1-0.3mg/（kg·min）維持麻醉。試驗(yàn)組用咪達(dá)唑侖1mg+舒芬太尼0.2-0.4g/kg+丙泊酚1.5mg/kg+維庫溴胺0.1mg/kg誘導(dǎo)，吸入2%~3%異氟烷維持麻醉。結(jié)果:兩組生命體征（血壓、心率、SpO₂）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組蘇醒時(shí)間和惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組蘇醒期煩躁發(fā)生率顯著低于對照組（P<005）。結(jié)論：舒芬太尼聯(lián)合異氟烷用于腹腔鏡疝修補(bǔ)術(shù)效果滿意，簡單易行，舒適度更高。

適應(yīng)癥^[7]

可用于各種手術(shù)的麻醉、吸入麻醉。

規(guī)格^[7]

100ml、250ml

用法用量^[7]

1. 麻醉前用藥應(yīng)根據(jù)每個(gè)病人的具體情況選擇，充分考慮異氟醚對呼吸道輕微的刺激作用及心率的增加?？鼓憠A藥的使用可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。應(yīng)使用異氟醚專用帶刻度的蒸發(fā)器，以便準(zhǔn)確調(diào)節(jié)麻醉劑濃度。異氟醚的MAC值隨年齡而改變。不同年齡組的MAC平均值見下表：

2. 吸入濃度

異氟醚麻醉過程中，自霧化器吸入體內(nèi)的濃度應(yīng)非常清楚?？刹捎孟率鰞煞N方法：

1） 針對異氟醚的使用調(diào)整霧化器參數(shù)

2） 根據(jù)霧化液先飽和再進(jìn)行稀釋的方法計(jì)算，其公式如下：

3. 麻醉誘導(dǎo)

以異氟醚誘導(dǎo)時(shí)建議從0.5%濃度開始，在7-10分鐘內(nèi)濃度逐漸提高到1.5%-3.0%，可達(dá)到外科手術(shù)所需的麻醉效果。但在此誘導(dǎo)階段內(nèi)，氧氣吸入或氧氣-N₂O混合氣體吸入可導(dǎo)致咳嗽、呼吸暫停、喉部痙攣，通過使用催眠劑量的巴比妥類藥物可避免這些反應(yīng)。

4. 麻醉維持

一氧化二氮伴隨吸入時(shí)，1.0-2.5%濃度可維持手術(shù)麻醉水平，如以氧氣伴隨吸入，則濃度應(yīng)增加0.5-1.0%。必要時(shí)，可補(bǔ)充使用肌松劑。

血壓與異氟醚濃度是相反的關(guān)系，如過低，則適當(dāng)調(diào)整異氟醚的用量。

或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)^[7]

1. 偶有心律不齊的報(bào)道。

2. 曾發(fā)現(xiàn)在未行手術(shù)情況下，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。

3. 由于異氟醚的生物降解作用，使用異氟醚中及使用異氟醚后，發(fā)生血清無機(jī)氟濃度輕度增加的情況。這種輕微的無機(jī)氟濃度增加（據(jù)某研究報(bào)道平均為4.4μmol/L）不太可能引起腎臟毒性。因?yàn)樵摑舛冗h(yuǎn)遠(yuǎn)低于引起腎臟毒性的閾值。

4. 麻醉復(fù)蘇期時(shí)輕度不適反應(yīng)（如寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐），與其他麻醉藥的反應(yīng)類似。

5. 曾報(bào)道過發(fā)生惡性高熱。

6. 異氟醚引起腦電圖改變和伴發(fā)的驚厥十分罕見。

7. 報(bào)告顯示，異氟醚可引起肝損傷，程度由輕度一過性肝酶升高至極罕見的致死性肝臟壞死。

藥物相互作用^[7]

1. 對一些腹內(nèi)手術(shù)，異氟烷產(chǎn)生足夠的肌肉松弛。異氟烷與所有通常使用的肌肉松弛劑相容，異氟烷也許能顯著增強(qiáng)他們的效果，在非去極化劑中效果最顯著。因此，在異氟烷存在時(shí)應(yīng)使用較低的劑量。通過使用“新斯的明”能夠抵消非去極化肌肉松弛的作用，因?yàn)樗鼘Ξ惙榈乃沙谛再|(zhì)無影響

2. 腎上腺素

異氟烷麻醉期間，通過任何途徑使用腎上腺素和其他β-交感神經(jīng)類藥物也許會引起心室上的或心室的心律失常。

3. 拮抗劑（和其他血管收縮劑）

異氟烷能引起接受鈣拮抗劑伴隨治療的病人，尤其是接受雙氫嘧啶類藥物治療的病人的血壓明顯下降。接受其他ACE抑制劑或α1-腎上腺受體拮抗藥慢性治療的病人使用任何類型的麻醉劑都可能出現(xiàn)不可預(yù)計(jì)的低血壓。

注意事項(xiàng)^[7]

警告：

1. 由于需要根據(jù)麻醉深度迅速調(diào)節(jié)異氟烷濃度，所以應(yīng)使用有精確刻度的專用蒸發(fā)器，或在可監(jiān)測吸入和呼出麻醉藥濃度的條件下用藥。低血壓和呼吸抑制的表現(xiàn)均一定程度上反映了麻醉深度。

2. 異氟醚與其他氟烷類藥物樣，異氟醚應(yīng)慎用于顱內(nèi)壓升高者。該種情況下應(yīng)進(jìn)行過度通氣。

3. 報(bào)告顯示，異氟醚可引起肝損傷，程度由輕度一過性肝酶升高至極罕見的致死性肝壞死。

4. 對異氟醚敏感的患者可能出現(xiàn)骨骼-肌肉高代謝狀態(tài)以及惡性高熱。該綜合征包括肌肉強(qiáng)直、心動(dòng)過速、呼吸急促、紫紺、心律失常及血壓波動(dòng)。其治療方法包括終止麻醉、給予丹曲洛林及支持治療。可能繼發(fā)腎功能衰竭，條件允許時(shí)應(yīng)該導(dǎo)尿。

5. 在兒科患者的術(shù)后期間，吸入麻醉劑的使用與血清中能導(dǎo)致患者心律不齊和死亡的鉀濃度罕見升高相關(guān)?；加袧撛诘暮兔黠@神經(jīng)肌肉性疾病特別是脊髓病性肌萎縮的患者似乎最易受傷害。琥珀酰膽堿的伴隨使用時(shí)，此類患者中大部分會發(fā)生鉀濃度升高。這些病人血清中肌酸磷酸酶顯著升高，一些病人的尿液出現(xiàn)肌紅蛋白尿樣改變。雖然伴隨有類似惡性高熱的癥狀，但這些病人沒有呈現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或代謝亢進(jìn)的癥狀。對患有潛在的神經(jīng)肌肉性疾病的病人應(yīng)早期并積極地治療高血鉀及心律不齊。

6. 這類全麻藥與已干燥的CO₂吸附劑，特別是含有氫氧化鉀的制劑(如巴拉林)聯(lián)用，有極少的麻醉機(jī)過熱、冒煙和域自燃的報(bào)告。臨床醫(yī)生如懷疑CO₂吸附劑可能已干燥而變成千粉狀，則應(yīng)在使用異氟烷麻醉前進(jìn)行更換。多數(shù)CO₂吸附劑的顏色指示劑在干燥后不一定變色，因此未出現(xiàn)顏色變化并不能確保水合程度足夠。無論指示劑顏色如何，均應(yīng)定期更換CO₂吸附劑。

禁忌^[7]

已知對異氟醚或其他鹵素麻醉劑過敏的病人；

以及已知或懷疑患有遺傳性的易感惡性高熱的病人

異氟醚絕對不能用于在異氟醚或其他鹵素麻醉劑給藥后已顯示過黃疸癥和或未知原因的高熱的病人。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[7]

已經(jīng)對重復(fù)接觸過異氟烷麻醉濃度的鼠和兔的繁殖行為進(jìn)行了研究。研究證明，異氟烷不影響兩種動(dòng)物的妊娠、分娩和繁殖。其后代的生存能力未受影響，也未發(fā)現(xiàn)后代出現(xiàn)畸形。

動(dòng)物研究的結(jié)果和對人類的反應(yīng)之間的相關(guān)性尚不清楚，沒有足夠的人類和動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)來估計(jì)妊娠期間接受異氟烷麻醉的婦女的孩子出現(xiàn)畸形，在妊娠期、產(chǎn)科麻醉和剖腹產(chǎn)手術(shù)麻醉時(shí)使用異氟烷的例數(shù)正在增加。

剖腹產(chǎn)手術(shù)時(shí)，在氧氣和氧化亞氮的混合氣體i中使用0.5％-0.7％的異氟烷能夠維持良好的麻醉程度，與其他揮發(fā)性麻醉劑相比，已觀察到做刮宮術(shù)或其他婦科手術(shù)的病人使用異氟烷失血量會增加。

如果在哺乳期使用異氟烷，麻醉后哺乳將被中斷，藥物從環(huán)路中撤去后會重新開始。

兒童用藥^[7]

由于中度到重度上呼吸道不良事件發(fā)生率較高，故不建議對兒童用本品誘導(dǎo)麻醉，但可以用于麻醉維持。

老年患者用藥^[7]

與其他藥物一樣，老年人手術(shù)所需的異氟烷濃度相對較低

主要參考資料

[1] 李勇, 魏繼承. 異氟醚心肌保護(hù)作用機(jī)制與臨床應(yīng)用[J]. 西南軍醫(yī), 2009, 11(4):737-739.

[2] 趙志全，異氟烷的制備方法，CN 200410098725，申請日2004-12-15

[3] 段崇剛，陳廣嶺，張雯，一種異氟烷的合成方法，CN 201010115445，申請日2010-03-02

[4] 羅玲，異氟烷和七氟烷對小兒麻醉蘇醒前躁動(dòng)的影響比較[J]. 臨床合理用藥，2017,7（10）：56-57

[5] 陳耀雄, 黃忠陽, 高蘭娟, et al. 異氟烷麻醉對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能影響的研究[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2016, 3(25):4955-4956.

[6] 孔雅君, 謝亞麗, 楊淑利. 舒芬太尼聯(lián)合異氟烷用于腹腔鏡疝修補(bǔ)術(shù)患者的臨床效果[J]. 醫(yī)療裝備, 2016, 29(19):121-122.

[7] 異氟烷說明書