26839-77-0/馬來酸噻嗎洛爾

【背景及概述】^[1][2]

青光眼是致盲的主要眼病之一。原發(fā)性青光眼可分為開角型和狹角閉角型青光眼。雖然青光眼與高眼壓有密切關(guān)系，但亦有部分青光眼患者的眼壓在正常范圍之內(nèi)，另有一些眼壓過高的患者并不患有青光眼。不同病因引起的青光眼，都

有共同的病癥，即視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜神經(jīng)層的變性和壞死、視野缺損，終致失明。它在世界致盲眼病中占第位。對青光眼的治療是目前眼科醫(yī)藥工作者面臨的挑戰(zhàn)。眼壓的穩(wěn)定有賴于房水的生成量與排出量的動態(tài)平衡。抑制房水產(chǎn)生或增加房水排出均可降低眼壓。大多數(shù)抗青光眼藥通過抑制房水產(chǎn)生，以降低眼壓。

馬來酸噻嗎洛爾是臨床上使用較多的用于治療青光眼的藥物之一，由于馬來酸噻嗎洛爾具有較好的降眼壓作用，且副作用小，近年來被廣泛應(yīng)用于開角型、閉角型青光眼，以及繼發(fā)性青光眼和其他高眼壓癥的臨床治療，并被認(rèn)為是治療開角型青光眼最理想的藥物。默克公司于上世紀(jì)九十年代推出一種馬來酸噻嗎洛爾長效眼用制劑Timoptic XE，它能提高藥物生物利用度并減少患者的用藥次數(shù)。此種劑型就是利用該劑型中含有的樹脂能在眼部的陽離子環(huán)境中能迅速膠凝的特怔而提高藥物的滯留時間。馬來酸噻嗎洛爾長效眼用制劑實(shí)際上是一種原位凝膠劑，由于它材料的特殊性，其價格較高，目前國內(nèi)臨床上應(yīng)用不多。有研究利用制備凝膠劑方法，把馬來酸唆嗎洛爾制備成一種眼用凝膠劑，提高制劑在眼部的滯留時間。

【結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)】^[1]

馬來酸噻嗎洛爾為白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦。熔點(diǎn)199-203℃，熔融時分解。在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶。

【規(guī)格】^[2]

滴眼劑：5ml(0.25%；0.5%)。

【用法用量】^[2]

滴眼，開始時用0.25%，每次1滴，每日1～2次。如療效不佳，可改用0.5%，每次1滴，每日1～2次。如眼壓已得到控制，則改為每日1次維持。

【適應(yīng)癥】^[2]

馬來酸噻嗎洛爾主要用于原發(fā)性開角型青光眼、無晶狀體性青光眼、某些繼發(fā)性青光眼和高眼壓；也適用于某些對藥物或手術(shù)治療無效的青光眼。

【藥理作用及作用機(jī)制】^[1][2]

馬來酸噻嗎洛爾為β腎上腺素受體阻滯劑，青光眼眼用藥，作用強(qiáng)度為普蔡洛爾的8倍，能減少眼內(nèi)房水的生成，有明顯的降低眼內(nèi)壓作用。無顯著的內(nèi)源性擬交感活性，也無局部麻醉作用。不縮小瞳孔，不影響視敏度，不引起睫狀肌痙攣，不出現(xiàn)明顯的視力模糊或夜盲癥等。滴眼后20分鐘，眼內(nèi)壓即開始下降，2小時后達(dá)最大的下降幅度，并可連續(xù)作用24小時。馬來酸噻嗎洛爾對青光眼，特別是原發(fā)性、開角型青光眼有良好效果，優(yōu)于傳統(tǒng)的降眼壓藥。其特點(diǎn)為起效快、副作用小、耐受性好。對瞳孔大小、對光反應(yīng)及視力無影響。對某些病人， 馬來酸噻嗎洛爾與一些抗青光眼藥物有相加作用。此外，對無晶狀體性青光眼、某些繼發(fā)性青光眼、高眼壓癥以及其他對藥物和手術(shù)無效的青光眼也有一定的療效。

【不良反應(yīng)】^[1]

馬來酸噻嗎洛爾用于治療青光眼時，常見的劑型是馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，因其使用方便，順從性好而容易受到廣大患者的接受，但存在藥物生物利用度低，要多次給藥的弊端，而且由于鼻淚管的吸收，可能會引起一些不良反應(yīng)。馬來酸噻嗎洛爾自1978年9月經(jīng)過美國批準(zhǔn)進(jìn)入市場至年月，因用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液后引起得全身不良反應(yīng)的情況。統(tǒng)計分析共有3000例不良反應(yīng)報道，其中有450例嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，死亡32例。為此臨床上常常采用下面的方法來降低副反應(yīng)：

1. 滴眼后閉和眼瞼并壓迫淚5min，減少因藥物進(jìn)入鼻腔所導(dǎo)致的全身吸收。阻塞淚點(diǎn)可使馬來酸噻嗎洛爾的全身吸收量減少約60%。

2. 局部用收縮血管藥腎上腺素，去氧腎上腺素等能減少結(jié)膜和鼻粘膜血流量，從而減慢藥物吸收，并降低血藥濃度。

3. 增加藥液的粘度，可延長其與眼球的接觸時間，并使藥液到達(dá)鼻粘膜的速度減慢，從而提高藥物眼部吸收量和減少全身吸收。

4. 使用前藥或藥物前體衍生物如O-丁酞唾噻嗎洛爾，可提高某些藥物在眼內(nèi)吸收， 從而減少藥物用量，減輕全身毒副作用。

【注意事項】^[2][3]

1. 如原用其他藥物進(jìn)行治療者，不宜突然停用原藥，應(yīng)從改用后第二日起逐漸停用。

2. 偶有眼干、眼灼熱感、眼痛、視力減退、頭暈、血壓下降、胃腸不適等不良反應(yīng)。個別患者可出現(xiàn)心律減慢。

3. 心力衰竭、支氣管哮喘、肺氣腫、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、重癥肌無力等患者慎用。孕婦和小兒最好不用。對噻嗎心安過敏及心動過緩者禁用。

4. 滴眼時可被吸收而產(chǎn)生全身作用，不宜與其他β受體阻滯藥合用。

5. 禁用于對噻嗎洛爾過敏者及心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、 充血性心力衰竭、嚴(yán)重慢性阻塞性肺部疾病、支氣管哮喘或有哮喘史者。

6. 禁用于嬰幼兒。

7. 慎用于毒性甲狀腺病和糖尿病患者。

【制備】^[4][5]

路線一：以D-甘油醛為原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氫化反應(yīng)得S-(-)-丙二醇胺衍生物，收率54％。所得到的S-(-)-丙二醇胺衍生物與3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑反應(yīng)得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol，但是該步收率非常低。

路線二：通過將化合物S-(-)-丙二醇胺衍生物1(S)側(cè)鏈上的醇羥基保護(hù)，再形成光學(xué)活性的中間體5，5和3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑的鈉鹽反應(yīng)，得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol，收率36％。

路線三：為避免產(chǎn)生N-取代異構(gòu)體，提高收率，可將S-(-)-丙二醇胺衍生物(1)與苯甲醛縮合形成唑烷，唑烷再與3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)生成S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol，收率50％。

路線四：為避免D-甘油醛來源困難的缺點(diǎn)，可用D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉來代替。D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)在四醋酸鉛的作用下，生成2分子的(R)-甘油醛丙酮叉，通過還原、氨基化及水解、與苯甲醛縮合形成唑烷，唑烷再與3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)、再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol。

路線五：用混旋噻嗎洛爾經(jīng)堿化后得到混旋噻嗎洛爾游離堿，再用d-酒石酸拆分得到右旋唾嗎洛爾，結(jié)果得到兩個光學(xué)活性物質(zhì)(4)和(5)，(4)稱酒石酸噻嗎洛爾（左旋噻嗎洛爾和右旋噻嗎洛爾各一分子與d-酒石酸一分子結(jié)合的鹽），(5)為左旋噻嗎洛爾-d-酒石酸鹽（一分子左旋噻嗎洛爾和一分子d-酒石酸結(jié)合的鹽），具體合成路線：

【主要參考資料】

[1] 彭俊清. 馬來酸噻嗎洛爾眼用凝膠劑的研究[D]. _ 武漢: 武漢大學(xué), 2005.

[2] 劉福強(qiáng)等 主編.醫(yī)師案頭用藥參考.北京：中國中醫(yī)藥出版社.2012.

[3] 陸鳳翔，楊玉 主編.臨床實(shí)用藥物手冊.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2008.

[4] 陳士功;徐振艷;王學(xué)元;趙海林;李云秋.一種馬來酸噻嗎洛爾中間體的合成方法. CN201010101684.6 ，申請日 20100128

[5] 王德才, 陸偉. 酒石酸噻嗎洛爾的合成及其降眼壓作用的初步研究[J]. 中國藥物化學(xué)雜志, 1994, 4(4): 289-291.