27329-70-0/5-甲醛基呋喃-2-硼酸的制備和應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

5-甲醛基呋喃-2-硼酸是一種硼酸中間體，廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥等領(lǐng)域。硼酸類(lèi)化合物可以與氯、溴或碘代芳烴和烯烴發(fā)生Suzuki反應(yīng)，從而連接多種基團(tuán)，下游產(chǎn)品十分豐富。

制備^[1][3]

報(bào)道一、

由2-呋喃甲醛-縮乙二醇、硼酸三異丙酯和在THF中的鈉粉制備5-甲醛基呋喃-2-硼酸：

在惰性化的250mlSchlenk燒瓶中預(yù)先放置1.81g鈉粉(粒徑＜100μm)、12mg聯(lián)苯和120gTHF。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，在水冷卻到5-10℃的內(nèi)部溫度和2小時(shí)內(nèi)滴入由14.8g硼酸三異丙酯、5.1g異戊二烯和10.5g2-呋喃甲醛縮乙二醇組成的混合物。

完全計(jì)量添加后再在大約25℃攪拌1小時(shí)，并將該混合物倒入大約150g攪拌中的和借助冰浴冷卻到大約0℃的15％鹽酸中。

在例如上述后處理后，得到260g黃色-淺棕色的溶液，其根據(jù)HPLC分析含9.8g5-甲醛基呋喃-2-硼酸。這對(duì)應(yīng)于理論值93％的收率。

報(bào)道二、

由糠醛二乙基縮醛和氯代環(huán)己烷制備5-甲?；秽?2-硼酸：

將20.88g氯代環(huán)己烷(0.176mol)和27.2g糠醛二乙基縮醛(0.16mol)的混合物在-65℃下滴加至2.35g鋰粒(0.34mol)在300gTHF中的懸浮液中，其中選擇加料時(shí)間為2小時(shí)。在通過(guò)GC測(cè)定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共10h)之后，在相同溫度下在30分鐘內(nèi)滴加18.3g硼酸三甲酯(0.176mol)。在-65℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入120g水中，用37％HCl調(diào)節(jié)pH至6.3，并將THF和環(huán)己烷在最高35℃下真空蒸餾掉。隨后將pH調(diào)節(jié)至1.5，攪拌直至產(chǎn)物完全沉淀，然后過(guò)濾出產(chǎn)物。在用一些冷水和一些冷丙酮洗滌后，在干燥之后，得到米色細(xì)粉末形式的17.2g5-甲醛基呋喃-2-硼酸(0.123mol，77％)，HPLC純度＞99％a/a。

應(yīng)用^[2]

5-甲醛基呋喃-2-硼酸可用于制備拉帕替尼，方法如下：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式(Ⅳ)化合物與5-甲醛基呋喃-2硼酸、有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿、四氫呋喃、乙醇，升溫至60℃~70℃，攪拌，加入鈀催化劑，控溫反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，過(guò)濾，濾液降溫，滴加水，攪拌，過(guò)濾，干燥，所得產(chǎn)物進(jìn)一步與2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽在冰醋酸存在下反應(yīng)，然后加入NaBH(OAC)3進(jìn)行還原反應(yīng)，即得拉帕替尼。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種拉帕替尼二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，是向拉帕替尼或其濃縮前液中滴加對(duì)甲苯磺酸一水合物的四氫呋喃溶液，即可。該方法操作簡(jiǎn)單、溶劑用量少、生產(chǎn)成本低、環(huán)境污染小，且產(chǎn)品收率高、純度高，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]FromGer.Offen.,102006050717,26Apr2007

[2]CN201510997439.0一種拉帕替尼及其二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN02820060.8經(jīng)由有機(jī)金屬化合物制備有機(jī)中間產(chǎn)物的方法