2746-25-0/4-甲氧基溴芐的制備

背景及概述^[1][2]

4-甲氧基溴芐屬于一種重要醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥工業(yè)有廣泛的應(yīng)用，用于合成四氫巴馬丁（延胡索乙素）。目前用于合成四氫巴馬?。ㄑ雍饕宜兀┑闹饕?-甲氧基氯芐，它受熱易分解，且對(duì)下游技術(shù)產(chǎn)物的生產(chǎn)不利，開(kāi)展對(duì)4-甲氧基溴芐的合成研究，可以克服這些困難，并且有利于提高收率等，其合成方法的研究開(kāi)展具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外制備4-甲氧基溴芐的方法較多，多數(shù)存在較大缺點(diǎn)，尚需解決。米什拉等報(bào)道原料與四溴化碳，三苯基磷在二氯甲烷中反應(yīng)生成產(chǎn)物，收率52%，該方法收率低，而且三苯基磷有毒。麥考爾等藜蘆醇與溴化氫在正己烷、甲苯中冰浴反應(yīng)最后得到4-甲氧基溴芐，收率68%，此反應(yīng)生成副產(chǎn)物。

4-甲氧基溴芐

應(yīng)用^[3]

制備白藜蘆醇

19.75g4-甲氧基溴芐(未純化處理)與56ml亞磷酸三乙酯于90-100℃條件下反應(yīng)3h，旋轉(zhuǎn)減壓去除亞磷酸三乙酯，得對(duì)甲氧基芐基磷酸二乙酯36.98g，直接用于下一步反應(yīng)。36.98g對(duì)甲氧基芐基磷酸二乙酯(未純化處理)于250ml干燥DMF中，冰浴冷卻到0℃以下，快速攪拌，加入24.55gNaOCH3，攪拌約半小時(shí)，使加入NaOCH3均勻分散；緩慢滴加25.16g3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥DMF溶液50ml，滴加完自然升溫到室溫接著反應(yīng)7h。反應(yīng)液倒入1700ml冰水中，攪拌，滴加稀HCl中和，即有固體析出，液體變清亮，過(guò)濾得淡黃固體，用乙醇-水重結(jié)晶，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯13.5g(兩步總收率50.9％)。向帶回流冷凝管和干燥管的干燥圓底塊瓶中加入2.4g鋁箔碎片(預(yù)先依次用稀鹽酸、無(wú)水乙醇、無(wú)水乙醚和無(wú)水乙腈洗滌)、晶體碘14g和40ml無(wú)水乙睛(經(jīng)P2O5處理)，先冰浴攪拌反應(yīng)，待反應(yīng)平緩后回流反應(yīng)到碘顏色褪去(約1h)。向新制備的AlI3懸浮液中緩慢滴加4g(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的無(wú)水乙睛溶液20ml(約30min)，55℃反應(yīng)約4小時(shí)。減壓除去乙睛，水浴滴加30ml冰水，用乙酸乙酯萃取50ml×3，減壓除去乙酸乙酯得棕色固體，用乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶，得灰白色固體白藜蘆醇1.16g(收率34％)。

制備^[2]

步驟A：取20g對(duì)甲氧基芐醇，苯100ml于裝有冷凝管的三口圓底燒瓶中，攪拌，水浴，均勻快速通入HBr氣體，溶液由渾濁變透明即可，再加熱至58℃，反應(yīng)約0.5小時(shí)，水洗300ml×4，有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去苯，得黃色油狀4-甲氧基溴芐20.81g(收率71.4％)。

主要參考資料

[1]宋丹青, 高麗梅, & 張致平. (2001). 青霉烷酸對(duì)甲氧基芐酯-1α-亞砜的合成方法改進(jìn). 中國(guó)藥物化學(xué)雜志.

[2] 甘勇, 薛忠輝, 陳國(guó)良, 陳浩, & 季光輝. (2008). 匹維溴銨的合成. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).

[3] 王力彬. (2014). PA-824的合成工藝改進(jìn)及與莫西沙星、吡嗪酰胺藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究. (Doctoral dissertation, 第四軍醫(yī)大學(xué)).