274693-27-5 / 替格瑞洛的詳細(xì)說(shuō)明

【背景介紹】^[1][2]

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重心血管疾病，臨床上包括藥物治療、介入治療及搭橋治療等治療方案，其中藥物治療是治療的基石。原因可歸因于該疾病的病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化，因此延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程是治療的根本。血小板受體拮抗藥作為抗血小板聚集藥在ACS的治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。目前主要使用的血小板受體拮抗藥為血小板細(xì)胞膜上ADP受體亞P2Y12的阻斷劑―噻吩并吡啶類(lèi)藥物，噻吩并吡啶類(lèi)藥物的典型代表-氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是目前最常用的抗血小板治療藥，對(duì)ACS患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生了積極的作用。但是氯吡格雷具有某些局限性，氯吡格雷發(fā)揮作用需要肝臟代謝酶―細(xì)胞色素P450酶的激活，因此其起效慢，容易導(dǎo)致缺血危險(xiǎn)的增加，與血小板受體的結(jié)合不可逆導(dǎo)致了撤藥以后血小板功能恢復(fù)的漸進(jìn)性，對(duì)于接受冠狀動(dòng)脈介入治療的患者產(chǎn)生不利影響，在個(gè)體間具有廣泛的可變性，在某些患者中容易發(fā)生氯吡格雷抵抗。

替格瑞洛（Ticagrelor），商品名為倍林達(dá)，是由英國(guó)阿斯利康公司研制開(kāi)發(fā)的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于2011年7月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，上市后被眾多國(guó)際治療指南推薦用于ACS患者的治療，包括歐洲心臟病學(xué)會(huì)ESC指南、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)ACC指南和美心臟協(xié)會(huì)AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證， 獲準(zhǔn)在中國(guó)正式上市。

【概述】^[1][3]

替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)新型口服抗血小板藥物，于2010年12月在歐洲上市，目前已在包括美國(guó)在內(nèi)的85個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市，用于ACS的治療，本身即為活性藥物，通過(guò)直接可逆地結(jié)合到ADP結(jié)合點(diǎn)的P2Y12 受體上，有效地抑制ADP 介導(dǎo)的P2Y12 受體激活，受體在替格瑞洛脫離后依然具有功能，ADP 仍然能與原結(jié)合點(diǎn)結(jié)合 ；同時(shí)替格瑞洛的活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX(經(jīng)CYP3A 途徑代謝 ) 同樣可拮抗P2Y12 受體，從而增強(qiáng)抗血小板功能。相對(duì)氯吡格雷，替格瑞洛具有如下優(yōu)勢(shì) ：一是直接對(duì)P2Y12 受體快速產(chǎn)生抑制效應(yīng)而不需經(jīng)代謝活化，相比氯吡格雷能更強(qiáng)效抑制血小板聚集 ；二是可逆性，抑制程度反映血漿濃度，在停藥后循環(huán)中所有血小板均可恢復(fù)功能。

替格瑞洛無(wú)需肝藥酶代謝活化且能快速可逆地拮抗P2Y12受體，從而避免了在代謝活化過(guò)程中因代謝酶活性差異而導(dǎo)致藥物療效的個(gè)體差異，故氯吡格雷抵抗的患者獲益更多。由于替格瑞洛主要經(jīng)肝臟清除，且目前尚未在嚴(yán)重肝損害患者中評(píng)估其安全性，故對(duì)這類(lèi)患者禁用；此外替格瑞洛經(jīng)CYP3A4代謝，故不建議與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑合并使用。替格瑞洛的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)不受治療前是否服用氯吡格雷或?qū)β冗粮窭椎头磻?yīng)性的影響，這表明如果有需要患者可直接將氯吡格雷更換為替格瑞洛進(jìn)行治療；藥效學(xué)的數(shù)據(jù)表明與氯吡格雷相比替格瑞洛可快速持續(xù)有效的產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的血小板抑制作用，顯著降低ACS患者，包括心血管死亡心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的主要復(fù)合終點(diǎn)，不明顯增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，且其作用不受CYP2C19和ABCB1基因型的影響，因此，新型抗血小板藥物替格瑞洛由于其獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征而有望使更ACS患者獲益。

【藥理作用】^[4]

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類(lèi)化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化，與其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。

在一項(xiàng)6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集（IPA）作用，對(duì)以20 μM ADP 作為血小板聚集激動(dòng)劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進(jìn)行了研究：負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg給藥后，在研究第1天對(duì)IPA起始作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，替格瑞洛所有時(shí)間點(diǎn)的IPA均較高，約在2小時(shí)時(shí)，達(dá)到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時(shí)；替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88%，氯吡格雷的為62%，24小時(shí)后，替格瑞洛組的IPA(58%)與氯吡格雷組IPA (52%)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似；5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對(duì)于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是否與IPA有關(guān)，接受安慰劑、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制（IPA）由氯吡格雷換成替格瑞洛，會(huì)使IPA絕對(duì)增加26.4%，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時(shí)，會(huì)使IPA絕對(duì)下降24.5%，患者可從氯吡格雷換成替格瑞洛，抗血小板作用不會(huì)中斷。

【毒理研究】[4]

1. 遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

2. 生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于60 kg人最大推薦人用劑量90 mg，每日2次（MRHD）時(shí)暴露量的>15倍），未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的1.5倍）時(shí)可見(jiàn)動(dòng)情周期異常發(fā)生率增加；妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，20 mg/kg/天相當(dāng)于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍）劑量組可見(jiàn)子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯(cuò)位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍）下可見(jiàn)膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全；圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的10倍）下可見(jiàn)幼仔死亡和對(duì)幼仔生長(zhǎng)的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍）可見(jiàn)相對(duì)輕微的影響，包括耳廓張開(kāi)、眼睜開(kāi)時(shí)間延遲。

3. 致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)250 mg/kg/天和

120mg/kg/天（按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的19倍和15倍），未見(jiàn)給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180 mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的29倍）時(shí)可見(jiàn)子宮癌、子宮腺癌和肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時(shí)AUC的8倍）時(shí)未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。

【合成路線(xiàn)】 ^[5][6]

路線(xiàn)1：以5-( 2-羥乙氧基) 環(huán)戊烷-1,2-二醇中間體以( S) -2-( 叔丁氧基甲酰胺基)丙酸為原料，經(jīng)過(guò)10步反應(yīng)合成得到；中間體4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4,6-二醇為原料經(jīng)過(guò)3步合成得到；然后將上述兩中間體經(jīng)過(guò)3步合成得到5-丙硫基-3氫-［1,2,3］三唑［4,5-d］嘧啶-3-基) -5-( 2-羥乙氧基) 環(huán)戊烷-1,2-二醇；另外一重要中間體2-( 3,4-二氟苯基) 環(huán)丙基胺是以( E) -3-( 3,4-二氟苯基) 丙烯酸為原料，經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)合成而得，最后將這兩個(gè)片斷連接得到目標(biāo)化合物替格瑞洛，具體反應(yīng)過(guò)程如下：

路線(xiàn)2：以2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶( 3) 2-［( (3aR,4S,6R,6aS) -6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊基［d］［1,3］二氧-4-基) 氧］-1-乙醇L-酒石酸鹽(4) 為起始原料，經(jīng)親核取代環(huán)合與( 1R,2S) -2-( 3,4-二氟苯基) 環(huán)丙胺D-扁桃酸鹽(2) 發(fā)生親核取代稀鹽酸脫保護(hù)制得抗血小板藥替格瑞洛，具體反應(yīng)過(guò)程如下：

【藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

1.一般特征：替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物

（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。

吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時(shí)。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質(zhì)），中位Tmax約為2.5小時(shí)（1.5～5.0）。在所研究的劑量范圍（30～1260mg）內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。替格瑞洛的平均絕對(duì)生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%，但對(duì)替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無(wú)影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。

分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99%）。

代謝：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合。活性代謝產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%。

排泄：替格瑞洛主要通過(guò)肝臟代謝消除。通過(guò)使用替格瑞洛放射示蹤測(cè)得放射物的平均回收率約為84%（糞便中含57.8%，尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)。

2．特殊人群：

老年人：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（>75歲）中的暴露量增加（Cmax和AUC均約為25%），活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無(wú)臨床意義。

兒童患者：尚未在兒童人群中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行評(píng)估。

性別：與男性患者相比，女性患者對(duì)替格瑞洛（Cmax和AUC分別為52%和37%）及其活性代謝產(chǎn)物（Cmax和AUC均約為50%）的暴露較高。這些差異無(wú)臨床意義。

腎損害：與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率30ml/分鐘）患者中的暴露量低20%。

肝損害：與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝損害的患者中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行研究。

種族：亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我確認(rèn)為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量（Cmax和AUC）約比高加索人高40%（校正體重后約為20%），替格瑞洛在健康中國(guó)受試者中暴露量比高加索人高40%。

【適應(yīng)癥^[4]

本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來(lái)源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無(wú)差異。 在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過(guò)每日100 mg。

【規(guī)格】^[4]

片劑：90mg

【用法用量】^[4]

口服。

1.一般人群：

本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經(jīng)接受過(guò)負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開(kāi)始使用替格瑞洛。治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片90 mg（患者的下一個(gè)劑量）。本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過(guò)12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢?。急性冠脈綜合征患者過(guò)早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過(guò)早中止治療。

2.特殊人群：

兒童患者：本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。老年患者：無(wú)需調(diào)整劑量。

腎功能損害患者：腎臟損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚無(wú)本品用于腎透析患者的相關(guān)信息。

肝功能損害患者：輕度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對(duì)本品進(jìn)行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。

【藥物相互作用】^[4]

1.其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由

CYP3A5代謝。

1）CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用。

2）CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預(yù)期其它CYP3A誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。

3）阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。

4）其它：臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒(méi)有任何影響。

2. 替格瑞洛對(duì)其它藥物的影響：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。

1）辛伐他汀、洛伐他?。阂?yàn)橥ㄟ^(guò)CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會(huì)增加至2～3倍。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無(wú)影響。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。

2）阿托伐他?。喊⑼蟹ニ『吞娓袢鹇迓?lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似增加。考慮這些增加沒(méi)有臨床顯著意義。

3）通過(guò)CYP2C9代謝的藥物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無(wú)改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。

4）口服避孕藥替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時(shí)會(huì)使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會(huì)改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時(shí)，預(yù)期不會(huì)對(duì)口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

5）地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴(lài)性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。

6）與其它藥物聯(lián)合治療：已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物：由于觀察到無(wú)癥狀的室性間歇和心動(dòng)過(guò)緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類(lèi)藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對(duì)活化部分凝血酶時(shí)間(aPTT)、活化凝血時(shí)間(ACT)或Xa因子含量測(cè)定無(wú)影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。由于SSRI治療中報(bào)告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】^[2][4]

1. 出血風(fēng)險(xiǎn)：在3期關(guān)鍵性試驗(yàn)中，關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過(guò)去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見(jiàn)。因此，應(yīng)衡量替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來(lái)的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：

1）有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。

2）有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品（例如：用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。目前尚無(wú)有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒(méi)有作用?？估w維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。

2. 手術(shù)：應(yīng)告知每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。處于心動(dòng)過(guò)緩事件危險(xiǎn)中的患者由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無(wú)癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動(dòng)過(guò)緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。

3. 此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個(gè)月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類(lèi)狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。

4. 呼吸困難：替格瑞洛治療的患者中有13.8%報(bào)告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認(rèn)為有2.2%的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。通常為輕、中度呼吸困難，無(wú)需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無(wú)法耐受，則應(yīng)停止本品治療。在一項(xiàng)亞組研究中，對(duì)PLATO試驗(yàn)中的199例患者（無(wú)論是否報(bào)告有呼吸困難）進(jìn)行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對(duì)1個(gè)月或至少6個(gè)月的長(zhǎng)期治療后測(cè)得的肺功能無(wú)不良影響。

5. 停藥：應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開(kāi)始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。肌酐水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。治療一個(gè)月后需對(duì)腎功進(jìn)行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進(jìn)行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。

6. 血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷治療患者。對(duì)于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。

7. 其它：基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥；應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）；不建議替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降；不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類(lèi)）聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加；不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥，如果無(wú)法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

8. 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：目前還無(wú)替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無(wú)影響或只具有微小的影響。據(jù)報(bào)道在急性冠脈綜合征治療期間會(huì)出現(xiàn)頭暈和意識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]

妊娠尚無(wú)有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對(duì)照研究。動(dòng)物研究顯示，母體接受約5~7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時(shí)，替格瑞洛會(huì)引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過(guò)大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對(duì)哺乳嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)可能，因此，應(yīng)在考慮替格瑞洛對(duì)母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。

【兒童用藥】^[4]

本品對(duì)18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

【老年患者用藥】^[4]

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無(wú)差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對(duì)藥物更為敏感的情況不能排除。

【禁忌】^[4]

1.對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過(guò)敏者。

2.活動(dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者。

3.有顱內(nèi)出血病史者中-重度肝臟損害患者因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。

【藥物過(guò)量】[4]

目前還沒(méi)有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計(jì)替格瑞洛不可通過(guò)透析清除。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置用藥過(guò)量。出血為可以預(yù)期的藥物過(guò)量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧?。替格瑞洛片單劑量給藥高達(dá)900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過(guò)量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難和室性停搏，應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。

【相關(guān)藥物簡(jiǎn)介】^[7][8]

氯吡格雷：

氫氯吡格雷是ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制劑，其通過(guò)直接抑制二磷腺苷與其受體結(jié)合以及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/ Ⅲa復(fù)合物活化而起作用，可選擇性地抑制二磷腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡ b/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集，但是還沒(méi)有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP外，氯吡格雷還能通過(guò)阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。臨床上用于有過(guò)近期發(fā)作的卒中、心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的患者，可減少動(dòng)脈粥樣硬化性疾患的發(fā)生（如心肌梗死、卒中和血管性死亡）。

氯吡格雷經(jīng)胃腸吸收后在肝臟內(nèi)迅速代謝，血漿中原形藥物濃度極低，其藥代動(dòng)力學(xué)資料多以主要循環(huán)代謝產(chǎn)物——無(wú)活性的SR26334為代表。口服給藥后，F(xiàn)約50%。需經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系（可能主要是CYP1A亞家族）轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生具有活性的代謝產(chǎn)物。SR26334的Tmax約為1 h，T1/2為7～8h，重復(fù)給藥3～7d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)血小板聚集抑制率平均可達(dá) 40%～60%。停藥后，一般于5～8d 內(nèi)血小板聚集性(和出血時(shí)間)逐漸恢復(fù)至基線(xiàn)水平。首劑給予氯吡格雷負(fù)荷量（300～400 mg），繼以75 mg，qd維持，其作用可提前于給藥30 min內(nèi)出現(xiàn)，2h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，且耐受良好，尤其適用于緊急狀況（如急性心梗、支架植入術(shù)后）。

阿司匹林并不增強(qiáng)氯吡格雷抑制 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，但二藥合用在抑制膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、活化方面較各自單用均明顯增強(qiáng)。

【主要參考資料】

[1] 邱怡敏等. 抗血小板新藥替格瑞洛的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景. 世界臨床藥物. 2015,36(11):784-788.

[2] 王仙等. 抗血小板聚集新藥―替格瑞洛. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2013,33(11):900-902.

[3] 李慕鵬等. 抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動(dòng)力學(xué)及遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2014,19(2):214-221.

[4] 替格瑞洛片藥品說(shuō)明書(shū). AstraZenecaAB.

[5] 梁大偉等. 替格瑞洛. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2011,21(6):509-510.

[6] 曾志旋等. 替格瑞洛的合成工藝改進(jìn).化學(xué)研究與應(yīng)用. 2015,27(3):373-375.

[7] 陸鳳翔,楊玉 主編.臨床實(shí)用藥物手冊(cè).南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2008.

[8] 周文,周序斌,韓文修 主編.最新藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2005