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原發(fā)性肝癌 (PLC，以下簡稱肝癌 ) 是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，發(fā)病人數(shù)超過 62. 6 萬 /年，死亡接近 60萬/年，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌和胃癌，位居第 3。根據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計(jì)，2007年全美新增肝癌 19160例，死亡達(dá) 16780例。由于乙型肝炎病毒 ( HB V ) 感染、黃曲霉素、飲水和環(huán)境污染以及酗酒等問題，我國已成為全球肝癌發(fā)病率最高和死亡最多的國家。
目前，我國肝癌發(fā)病約 34. 7萬人/年，占到全球的 55%；而死亡 32. 3 萬人，占全球的45%，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌，位居第 2。因此，肝癌是一種具有 “中國特色 ”的癌癥，嚴(yán)重地威脅人民健康和生命。在病理組織學(xué)上，一般將肝癌分為 3種類型，其中 90%是肝細(xì)胞型肝癌 (HCC )，還有 10%為肝 膽管細(xì)胞癌 (I CC ) 和混合性肝癌 (MHC )。
索拉非尼 (Sorafenib，商品名多吉美 )屬于分子靶向治療新藥，是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，可以靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶等，索拉非尼一方面可以抑制受體酪氨酸激酶KIT和 FLT-3以及 Raf /ME K/E R K途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤細(xì)胞增生；另一方面，通過上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFR和 PDG -FR，及下游抑制 Raf /MEK/ERK途徑中絲氨酸 /蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤血管生成；即可以一石二鳥、雙管齊下，同時(shí)發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。
近兩年，索拉非尼治療肝癌受到高度的關(guān)注，臨床研究取得了突破性進(jìn)展，能夠有效地阻止病情惡化，明顯地延長晚期肝癌患者的生存時(shí)間，已成為一種嶄新的有效藥物和治療方法，開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時(shí)代。因此，2007年 10月歐盟藥品監(jiān)督管理局、2007年 11月美國食品藥品監(jiān)督管理局和 2008年 6 月我國食品藥品監(jiān)督管理局等相繼批準(zhǔn)了索拉非尼用于治療不能手術(shù)切除的 HCC。
多吉美片劑：200 mg/片。
每日2次，每次400 mg口服，可以空腹或清淡飲食后服用。與華法 林同用時(shí)，可使凝血時(shí)間延長，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率增加，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
用于晚期腎細(xì)胞癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤。
索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGF-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGF-3)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
索拉非尼口服的平均相對生物利用度為 38 %~49%，平均終末消除半衰期為 24~48小時(shí)，高脂飲食可使索拉非尼的吸收降低 29%。單劑 400m g給藥后的平均最大濃度為1.67~2.13m g /L，中位達(dá)峰時(shí)間為 4~8 小時(shí) ；400m g每日兩次給藥 7天后達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度為 7.7 m g /L。索拉非尼與血漿蛋白結(jié)合率達(dá) 99.5%。索拉非尼主要在肝臟經(jīng)氧化和葡萄糖苷酸化代謝，分別由 CYP - 3A4和 UGT1A9 催化。
索拉非尼的代謝產(chǎn)物有多個(gè)，包括 5個(gè)氧產(chǎn)物和2個(gè)糖苷化物。在達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，血循環(huán)中索拉非尼主要以原形存在，占 70%~85%，代謝產(chǎn)物 M 2占 16.7%，M 4占 1%，M 7占 0.5 %。索拉非尼在不同病人間的藥代動力學(xué)有顯著差異，不能用年齡、性別、體重來解釋。但盡管如此，在給定的劑量條件下，索拉非尼的副作用與其血漿濃度暴露程度無明顯相關(guān)性。
Child Pugh A 和 B級肝功能異常以及輕和中度腎功能損害對索拉非尼的藥代動力學(xué)無明顯影響。索拉非尼主要經(jīng)糞便排泄占 77%，尿液排泄占 19%，其中糞便排出物中原藥占給藥劑量的 50.7%。臨床研究表明，索拉非尼與健擇和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不增加各自的暴露，但與阿霉素聯(lián)合時(shí)，可使后者的 AUC和峰濃度分別增加 21 %和 34%，與 CPT - 11聯(lián)合時(shí)，使后者的活性代謝產(chǎn)物 SN38的暴露增加 67%~120%。
索拉非尼劑量為 400m g或低于400mg每日兩次時(shí)，耐受性良好。當(dāng)劑量達(dá)到 600mg和 800m g每日兩次時(shí)，皮膚和胃腸道毒性明顯增加。 800m g每日兩次的劑量限制性毒性為 Ⅲ度腹瀉和疲乏，600m g每日兩次時(shí)的劑量限制性毒性為 Ⅲ度皮疹。大多數(shù)接受 600~800mg每日兩次的病人最終由于不良反應(yīng)而減量至400mg。因此，索拉非尼口服的最大耐受劑量為400m g，每日兩次。當(dāng)劑量超過 400mg每日兩次時(shí)，AUC的增加與劑量增加不成比例。
常見出血、胃腸道出血、呼吸道出血，少數(shù)可威脅生命。常見惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、手足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、淋巴細(xì)胞減少、脂肪酶和淀粉酶增加、低磷血癥。偶見瘙癢、厭食和便秘、輕中度高血壓、感覺神經(jīng)病變、貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。罕見高血壓危象。胰腺炎不常見。
本品可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，合用華法林治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)檢查；有出血(如胃腸道出血)傾向的患者應(yīng)慎用?？梢鸸撬枰种?中性粒細(xì)胞減少和血小板減少)，故既往進(jìn)行過放療和化療的患者應(yīng)謹(jǐn)慎。有活動性感染者(包括真菌或病 毒感染)在用藥前先進(jìn)行相關(guān)治療；曾經(jīng)感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或有其他病毒感染既往史者，在用藥后可能使感染復(fù)發(fā)。妊娠、哺乳期婦女及兒童禁用。
1. 飯前1 h或餐后2 h口服。
2. 索拉非尼治療前6周每周測血壓一次。
3. 服用索拉非尼期間，不宜肌內(nèi)注射，避免碰撞。
4. 加強(qiáng)皮膚護(hù)理 注意皮膚保濕，避免手足摩擦、受壓，避免暴曬。有皮膚損害者可用硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處。
CYP3A4誘導(dǎo)劑如圣約翰草、苯 妥英鈉、地塞米松、利福平和苯巴比妥降低本品的血藥濃度。
一種索拉非尼的制備方法，包括以下工藝步驟：
1) 制備索拉非尼粗品
以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三 氟甲基苯基氨甲?；溥?為原料，在對化合物Ⅲ呈惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成索拉非尼粗品；
2) 索拉非尼粗品精制
用有機(jī)溶劑與有機(jī)或者無機(jī)酸溶解索拉非尼粗品，再加入難溶性溶劑使索拉非尼析出，獲得索拉非尼純品。
[1] 秦叔逵, & 龔新雷. (2008). 索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展.臨床腫瘤學(xué)雜志,13(12), 1057-1068.
[2] 周愛萍, & 孫燕. (2006). 多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進(jìn)展.癌癥進(jìn)展,4(6), 529-533.
[3] 常用新藥精匯手冊
[4] 護(hù)士安全用藥手冊
[5] 腫瘤化療處方手冊
[6] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?/p>
[7] CN201410777342.4.一種索拉非尼的制備方法