28721-07-5 / 奧卡西平的應(yīng)用

背景及概述^[1][3]

盡管目前對多數(shù)抗癲癇藥物作用的確切機(jī)制尚未完全弄清，但是仍可認(rèn)為該類藥物是通過改變神經(jīng)元興奮性基本介質(zhì)的活性，即腦的電壓和神經(jīng)介質(zhì)離子通道的調(diào)控而產(chǎn)生其效用。根據(jù)最近的研究發(fā)現(xiàn)，奧卡西平和其單羥基衍生物(MHD)的抗驚厥作用主要是阻斷了腦的電壓依賴性鈉離子通道。

在治療濃度時(shí)，這兩種化合物抑制了細(xì)胞培養(yǎng)中的鼠神經(jīng)元的鈉依賴性動(dòng)作電位的持續(xù)性高頻重復(fù)放電，這種效應(yīng)可能有助于阻斷癲癇灶的癇性電活動(dòng)的傳播。另外，鼠海馬組織切片的體外研究結(jié)果表明，消旋MHD及其兩種對映體的抗癲癇作用也因?yàn)橛锈涬x子通道的參與調(diào)節(jié)。

奧卡西平（10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺）主要通過其代謝物單羥基衍生物（MHD）發(fā)揮藥理學(xué)作用。奧卡西平和MHD的作用機(jī)制被認(rèn)為主要是通過阻斷電壓敏感的鈉通道，從而穩(wěn)定了過度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜抑制了神經(jīng)元的重復(fù)放電，減少突觸沖動(dòng)的傳播。此外，通過增加鉀的傳導(dǎo)性和調(diào)節(jié)高電壓激活鈣通道同樣起到了抗驚厥的效果。

奧卡西平在光照、高溫、高濕條件下易被氧化，氧化后藥品顏色變紅。用現(xiàn)在常用的濕法制粒工藝，藥品在制備過程中不免會接觸到水和高溫條件，這對藥品穩(wěn)定性非常不利。

結(jié)構(gòu)^[1]

應(yīng)用^[1]

奧卡西平（10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺），白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，本品為抗癲癇藥，是卡馬西平的10-酮基衍生物，其藥效與卡馬西平相似，作用相同或稍強(qiáng)，但其不良反應(yīng)極少。本品對大腦皮質(zhì)層運(yùn)動(dòng)區(qū)有高度選擇性的抑制作用，防止了異常電波的傳播，對癲癇局限性或強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和情感性精神障礙均有滿意的療效，對三叉神經(jīng)痛也有很好的止痛作用。

用于治療癲癇局限性和強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，能有效地改善患者的警覺性、識別和記憶力。還可用于抗三叉神經(jīng)痛，其疲乏、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、男性陽痿等不良反應(yīng)較少。奧卡西平在三氯甲烷中略溶，在甲醇、丙酮和二氯甲烷中微溶，水、乙醇、0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液中幾乎不溶?，F(xiàn)有提高其體外溶出的技術(shù)主要通過微粉化或者處方中加入適量的表面活性劑來達(dá)到增溶的效果，但是微粉化對設(shè)備要求較高且粉碎過程中損失較大，而處方中加入表面活性劑由于存在安全性的風(fēng)險(xiǎn)一直不被官方所推薦。

奧卡西平是一種新型抗癲癇藥物，是卡馬西平的10-酮基衍生物，臨床應(yīng)用耐受性好、毒副作用小、藥物間的相互作用少。正在逐步取代卡馬西平單獨(dú)或與其他抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用作為治療成人及兒童的局部發(fā)作或全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作的藥物。

但另一方面，奧卡西平是一種白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，在三氯甲烷中略溶，在甲醇、丙酮和二氯甲烷中微溶，在水中幾乎不溶，需要提高其制劑的溶出速率和生物利用度。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中有報(bào)道將奧卡西平制成片劑、混懸劑、分散片等。如中國專利申請(公開號：CN1247471A)公開了一種含有奧卡西平包膜片劑，奧卡西平粒徑為4～12μm，外包親水性可滲透的包衣，細(xì)小的粒徑和粒徑分布狹窄有利于提高奧卡西平的生物利用度，但其藥物只能達(dá)到微米級的粒徑，藥物的粒徑較大，不利于藥物的吸收，生物利用度等會較差一點(diǎn)，而混懸劑同樣由于奧卡西平是一種幾乎在水中不溶的藥物，其穩(wěn)定性較差，不利于藥物的長期使用和貯存。而奧卡西平作為一種長期使用的藥物，臨床需要一種給藥次數(shù)少、生物利用度高、穩(wěn)定性好、有利于患者使用的制劑。

制備^[2]

投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮雜(下面簡稱原料III)26.3g(0.1mol)，雷尼鎳的用量為0.263g(為原料III質(zhì)量的0.01倍)，有機(jī)溶劑為甲苯，其用量為原料III質(zhì)量的10倍，氫氣壓力為5個(gè)大氣壓。

在500mL壓力釜反應(yīng)器中，投入以上的物料，置換空氣三次，通氫氣達(dá)到制定壓力，升溫到40℃，還原反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，過濾，濾渣用2倍于原料III質(zhì)量的溶劑清洗，濾液合并，滴加濃鹽酸的量為8.3mL(0.1mol)，保溫反應(yīng)5小時(shí)，減壓濃縮至溶劑基本蒸完，加水50mL，冷卻至5℃-10℃靜置結(jié)晶，攪拌30分鐘，抽濾，少量冷乙醇洗滌，得類白色固體即奧卡西平，干燥即得成品22.1g，收率為87.6％，純度為99.0％。。

主要參考資料

[1]潘映輻, 陳葵, 李秀華, & 孫迪. (2005). 奧卡西平治療癲癎的臨床觀察. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 18(5), 321-323.

[2]蘇為科, 李堅(jiān)軍, 蔣祖林, 徐健康, & 宋 剛. (2008). 一種奧卡西平的化學(xué)合成方法.

[3]陸志城, & 余清聲. (2003). 奧卡西平的藥代動(dòng)力學(xué)及其立體選擇性. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 19(2), 134-138.