2919-66-6 / 醋酸美倫孕酮的用途和制備方法

背景及概述^[1][2]

又叫醋酸美侖孕酮、美侖孕酮醋酸酯(melengestrolacetate,MGA)，化學(xué)名稱為17α-乙酰氧基-6-甲基-16-亞甲基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(1),是Upjoin等公司的產(chǎn)品,代號(hào)為BDH-1921、NSC-70968,具有抗腫瘤及孕激素樣活性,還作為畜牧飼養(yǎng)的生長促進(jìn)添加劑,被美國和一些除歐洲以外的國家廣泛使用,能夠改善飼養(yǎng)效率,從而加速牲畜體重的增加。

據(jù)報(bào)道它是抑制小母牛發(fā)情和排卵并提高體重增加的口服活性孕激素。其可以商品名從PfizerAnimalHealth購得。美國專利3,359,287討論了通過用氯醌將17α-羥基-6α-甲基-16-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17-醋酸酯脫氫來制備醋酸美倫孕酮。美國專利4,154,748討論了一種可替換的方法，其中通過包括17α-羥基-6-甲基-16-亞甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的乙?；姆椒▉碇苽浯姿崦纻愒型?。

美國批準(zhǔn)了醋酸美倫孕酮用于飼喂給用于屠宰的小母牛，劑量為每日0.25至0.50mg/小母牛，以提高體重增加、改善增長效率和抑制發(fā)情。

制備^[2]

以雙烯醇酮醋酸酯為原料,經(jīng)過環(huán)合、熱解、環(huán)氧化、破環(huán)氧環(huán)4步反應(yīng)完成了D環(huán)的構(gòu)建,再通過水解、氧化將AB環(huán)轉(zhuǎn)化為3-酮-4-烯結(jié)構(gòu),最后經(jīng)Mannich反應(yīng)、消除、轉(zhuǎn)位共9步反應(yīng)合成目標(biāo)物。

1、3β-羥基-16β-甲基-16α,17α-環(huán)氧-孕甾-5-烯-20-酮(5)的合成

由化合物2合成5參考文獻(xiàn)的方法,3步反應(yīng)的總收率為70%(文獻(xiàn)收率為76%)。

2、3β,17α-雙乙酰氧基-16-亞甲基-孕甾-5-烯-20-酮(6)的合成將2g(5.85mmol)化合物5溶于20mL苯中,加入4mL醋酐和催化量的對(duì)甲苯磺酸,回流5h。冷卻,減壓蒸除苯,殘余物倒入200g碎冰水中,析出固體,抽濾,干燥,用丙酮重結(jié)晶,得1.93g化合物6,收率70%,mp148.0～149.0℃(文獻(xiàn)mp145.0～146.0℃)。MSmz:451[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.56(m,1H,6-H),5.39(m,2H,16-CH2),4.61 (m,1H,3-H),2.13(s,3H,20-CH3),2.06(s,3H,3-OCOCH3),2.03(s,3H,17-OCOCH3),1.03(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,18-CH3)。

3、3β-羥基-17α-乙酰氧基-16-亞甲基-孕甾-5-烯-20-酮(7)的合成

1.6g(3.74mmol)化合物6懸浮于50mL乙醇中,加入0.16mol·L^-1氫氧化鈉溶液0.5mL,室溫下攪拌2h。用4mol·L^-1醋酸調(diào)pH至7,傾入400g碎冰水中,過濾,濾餅干燥后,乙醇重結(jié)晶得1.22g化合物7,收率85%,mp167～170℃(文獻(xiàn)mp168～170℃)。MSmz:409[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.56(m,1H,6-H),5.42、5.36(m,2H, 16-CH2),3.53(m,1H,3-H),2.30(s,3H,20-CH3),2.05(s,3H,17-OCOCH3),0.82(s,3H,19-CH3),0.71(s,3H,18-CH3)。

4、17α-乙酰氧基-16-亞甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(8)的合成

1.5g(3.89mmol)化合物7溶于60mL無水甲苯中,加入3mL環(huán)己酮,蒸餾至餾出液澄清,加入0.7g異丙醇鋁,繼續(xù)回流1.5h。冷卻,依次用2mol·L-1硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,濾除干燥劑后,減壓蒸除溶劑,向殘余物中加入石油醚,析出固體,得1.0g化合物8,收率67%,mp220～223℃(文獻(xiàn)mp227.0～227.5℃)。MSmz:385[M+1]⁺。¹HNMR(CDCl₃)δ:5.74(m,1H,4-H),5.57、5.43(m,2H,16-CH2),2.13(s,3H,20-CH3),2.09(s,3H,17-OCOCH3),1.19(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

5、17α-乙酰氧基-6-(N-苯基-N-甲基-氨基甲基)-16-亞甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(9)的合成

1.0g(2.60mmol)化合物8溶于8mL四氫呋喃中,加入1mL原甲酸三乙酯、催化量的對(duì)甲苯磺酸,室溫下攪拌2h。加入5滴吡啶,減壓濃縮,加入8mL四氫呋喃、0.4mLN-甲基苯胺、催化量的對(duì)甲苯磺酸、0.5mL甲醛溶液,室溫下攪拌過夜。加入20g冰水,過濾,濾餅真空干燥,得0.92g化合物9,收率70%,mp209～214℃。MSmz:504[M+1]⁺。IR(KBr)σ:3449,1735,1713,1666,1598,747,690cm^-1。¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.71～7.27(m,5H,N-Ar),5.85(m,1H,4-H),5.55、5.39(m,2H,16-CH2), 3.74(dd,1H,J=10.5,14.5Hz),3.25(dd,2H,J=4.5,14.5Hz,N-CH2), 2.98(s,3H,N-CH3), 2.14(s,3H,20-CH3),2.05(s,3H,17-OCOCH3),1.30(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

6、17α-乙酰氧基-6,16-雙亞甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(10)的合成

0.9g(1.79mmol)化合物9溶于10mL四氫呋喃中,加入7mL濃鹽酸,室溫下攪拌3h。傾入到100g冰水中,過濾得中間體(10)0.53g,收率70%,mp212～214℃。MSmz:397[M+1]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.92(m,1H,4-H),5.59～5.45(m,2H,6-CH2),5.08～4.96(m,2H,16-CH2),2.14(s,3H,20-CH3), 2.06(s,3H,17-OCOCH3),1.10(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

7、醋酸美倫孕酮(1)的合成

0.5g(1.26mmol)化合物10溶于15mL甲苯中,加入0.95mL醋酐、80mg對(duì)甲苯磺酸,在85℃下反應(yīng)6.5h。冷卻,加入10mL甲醇、6mol·L^-1鹽酸1.5mL,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)2h。加入20g冰水,乙醚提取(20mL×3),飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥,濾除干燥劑后蒸除溶劑得0.33g目標(biāo)化合物1,收率67%,mp223～226℃(文獻(xiàn)mp224～226℃)。MSmz:397[M+1]⁺。IR(KBr)σ:1736,1715,1664,1624,1260,880cm^-1。1H-NMR(CDCl3)δ:5.92(m,1H,4-H), 5.88(s,1H,7-H),5.60～5.45(m,2H,16-CH2),2.14(s,3H,20-CH3),2.04(s,3H, 17- OCO CH3),1.85(s,3H,6-CH3),1.10(s,3H,19-CH3),0.72(s,3H,18-CH3)。元素分析C25H33O4,計(jì)算值(%):C75.76,H8.08;實(shí)測值(%):C75.51,H7.95。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200880124647.8使用醋酸美侖孕酮和齊帕特羅或其鹽的聯(lián)合治療

[2]尋國良,廖清江.美侖孕酮醋酸酯的合成新工藝[J].中國藥物化學(xué)雜志,2005(03):170-172.