29490-19-5/噻二唑的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

噻二唑一般指2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑。2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑是一種白色晶體粉末，是合成抗生素藥物頭孢唑啉鈉的重 要中間體，具有重要的工業(yè)和醫(yī)用價(jià)值。

制備^[1]

現(xiàn)有的2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方法主要采用水合肼、乙酸乙酯、甲醇或乙 醇溶劑、堿液、二硫化碳、酸液為原料，其中，溶劑采用甲醇或乙醇，堿液采用氫氧化鉀或 液氨，酸液采用濃硫酸或濃鹽酸，由乙酸乙酯經(jīng)肼化、加成、環(huán)合、水解而得?，F(xiàn)有的2-巰 基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方法存在著反應(yīng)時(shí)間長、耗能大，操作復(fù)雜繁瑣，生產(chǎn)成本 高，同時(shí)易產(chǎn)生較多廢棄物和污染物的不足之處。

CN201310293603.0針對現(xiàn)有的2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方法所存在的反應(yīng)時(shí) 間長、耗能大，操作復(fù)雜繁瑣，生產(chǎn)成本高，同時(shí)易產(chǎn)生較多廢棄物和污染物的不足之處， 提供一種工藝操作簡便、反應(yīng)時(shí)間短、生產(chǎn)成本低、廢棄物和污染物產(chǎn)生少的2-巰基-5-甲 基-1,3,4-噻二唑的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是通過如下方式實(shí)現(xiàn)的：一種2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方 法，該2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方法包括以下步驟：

⑴將稱取的水合肼和氨水放入反應(yīng)容器內(nèi)混合均勻，在低于溫度5℃的條件下滴加二硫 化碳，滴加完畢后攪拌保溫0.5～1h，得到肼基二硫代甲酸銨的水溶液，其反應(yīng)式如下：

⑵在反應(yīng)容器內(nèi)加入乙腈，攪拌反應(yīng)1～2h，然后將反應(yīng)液溫度升至85～90℃，攪拌保 溫回流0.5～1h，得到2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑銨鹽水溶液，其反應(yīng)式如下：

⑶待步驟⑵中的反應(yīng)容器的溫度降溫至40℃以下時(shí)，滴加鹽酸酸化得到2-甲基-5-巰基 -1,3,4-噻二唑懸濁液，過濾洗滌得到乳白色晶體粉末即為2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑粗 品，再經(jīng)純化干燥得到白色晶體粉末2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，其反應(yīng)式如下：

本發(fā)明與現(xiàn)有的2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方法相比，具有以下特點(diǎn)：

1、所用原料相對減少，工藝步驟簡化，合成過程一步進(jìn)行下去，不但縮短了生產(chǎn)周期， 降低了原料成本，還提高了產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì)量。

2、在合成過程中，不用甲醇乙醇等有機(jī)溶劑，使反應(yīng)成為以水作為溶劑的反應(yīng)。水溶劑 中反應(yīng)與有機(jī)溶劑中反應(yīng)相比，在水作為溶劑條件下，反應(yīng)操作簡單，不需要再將溶劑分離 出來，節(jié)省能量，同時(shí)防止了中間產(chǎn)物的損耗流失，提高了產(chǎn)品收率，防止了廢棄物的生成 及有毒有害的物質(zhì)對環(huán)境污染的優(yōu)點(diǎn)。

應(yīng)用^[2]

頭孢西酮鈉(Cefazedone)屬于第一代注射頭孢類抗生素，對各種革蘭氏陽性菌和 革蘭氏陰性菌包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌的療效均優(yōu)于同類藥物—頭孢唑啉 和頭孢噻吩，耐藥性亦明顯優(yōu)于后者，是經(jīng)典的廣譜抗生素，抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣泛。在國 外7個(gè)國家、35個(gè)醫(yī)院參加的共計(jì)732例患者的臨床研究試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢西酮對于革蘭 式陽性菌和陰性菌引起的泌尿系統(tǒng)感染、呼吸道感染、外科-皮膚感染、婦科感染、膽道-腹 部感染、各種復(fù)雜感染以及在新生兒的預(yù)防和治療作用的有效率均在90％以上。

CN201510398276.4提供一種生產(chǎn)條件溫和、生產(chǎn)工藝簡單、副反應(yīng)少、產(chǎn)品收率 和純度高的新型頭孢類抗感染藥物頭孢西酮鈉的合成方法。

本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

一種新型頭孢類抗感染藥物的合成工藝，其特征在于包括以下步驟：

(1)以3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(式Ⅰ)和2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(式Ⅱ) 為原料合成的硫酯化合物(式Ⅲ)的制備：

將3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(式Ⅰ)和2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(式Ⅱ)溶于 有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)堿，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，再緩慢滴加溶有催化劑的有機(jī)溶劑溶液，1- 2小時(shí)內(nèi)滴加完畢，控溫20-25℃攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，過濾，濾液降溫冷卻10℃以下，析出結(jié) 晶，抽濾，干燥，即得硫酯化合物(式Ⅲ)；

(2)頭孢西酮鈉(式Ⅳ)的制備：

在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將7-ACA和碳酸氫鈉加入水和乙醇的混合溶劑中，攪拌使溶解， 加入步驟(1)所制得的硫酯化合物(式Ⅲ)，控制溫度進(jìn)行反應(yīng)，再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值；活 性炭脫色，結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)品頭孢西酮鈉(式Ⅳ)；其合成路線如下所示：

主要參考資料

[1]CN201310293603.0一種2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制備方法

[2]CN201510398276.4 一種新型頭孢類抗感染藥物的合成工藝