29632-74-4 / 2-氟-4-碘苯胺的制備

背景與概述^[1]

2-氟-4-碘苯胺是染料工業(yè)中最重要的中間體之一，在染料工業(yè)中可用于制造酸性墨水藍(lán)G、酸性媒介BS、酸性嫩黃、直接橙S、直接桃紅、靛藍(lán)、分散黃棕、陽離子桃紅FG和活性艷紅X?SB等；在有機(jī)顏料方面有用于制造金光紅、金光紅g、大紅粉、酚菁紅、油溶黑等。在印染工業(yè)中用于染料苯胺黑；在農(nóng)藥工業(yè)中用于生產(chǎn)許多殺蟲劑、殺菌劑如DDV、除草醚、毒草胺等；苯胺是橡膠助劑的重要原料，用于制造防老劑甲、防老劑丁、防老劑RD及防老劑4010、促進(jìn)劑M、808、D及CA等；也可作為醫(yī)藥磺胺藥的原料，同時(shí)也是生產(chǎn)香料、塑料、清漆、膠片等的中間體；并可作為炸藥中的穩(wěn)定劑、汽油中的防爆劑以及用作溶濟(jì)；其它還可以用作制造對苯二酚、2?苯基吲哚等。

2-氟-4-碘苯胺也是生產(chǎn)農(nóng)藥的重要原料，由苯胺可衍生N?烷基苯胺、烷基苯胺、鄰硝基苯胺、環(huán)己胺等，可作為殺菌劑敵銹鈉、拌種靈、殺蟲劑三唑磷、噠嗪硫磷、喹硫磷，除草劑甲草胺、環(huán)嗪酮、咪唑喹啉酸等的中間體。

2-氟-4-碘苯胺是一種苯胺衍生物，可以用來合成抗憂郁、抗腫瘤、和抗菌的藥物等。

2-氟-4-碘苯胺

應(yīng)用^[3]

制備卡比替尼：

將[2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環(huán)丁基]甲酮與2-氟-4-碘苯胺在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，然后進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)，得到卡比替尼。

制備^[2]

合成2-氟-4-碘苯胺

二異丙基胺(13毫升，91.0毫摩爾)溶于四氫呋喃(100毫升)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于?20℃滴加2.5M正丁基鋰溶液(36.4毫升，91.0毫摩爾)。滴畢，0℃攪拌30分鐘。然后，滴加鄰氟碘苯(18.4g，82.8毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液，于?70℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入干冰(50g)，自然升至室溫并攪拌過夜。100毫升水加入到上述反應(yīng)混合物中，分除有機(jī)相。水相用濃鹽酸酸化至pH1～2，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到黃色固體2-氟-4-碘苯胺15.5g，產(chǎn)率：70.5％。

合成2?氟?4?碘苯基氨基甲酸叔丁酯

化合物(2)(13.3g，50.0毫摩爾)、三乙胺(20.8毫升，150.0毫摩爾)和DPPA(26.7g，100.0毫摩爾)溶于叔丁醇(50毫升)和甲苯(50毫升)，加熱至80℃，攪拌過夜。減壓蒸餾，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(200～300目，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，真空干燥得無色液體2?氟?4?碘苯基氨基甲酸叔丁酯9.31g，產(chǎn)率：55.3％。

合成2-氟-4-碘苯胺

化合物2?氟?4?碘苯基氨基甲酸叔丁酯(9.31g，27.7毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)，加入濃鹽酸(10毫升)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除甲醇，飽和碳酸氫鈉溶液堿化至pH8～9。乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到灰白色固體2-氟-4-碘苯胺6.6g，產(chǎn)率：100％。

1H?NMR(DMSO?d6，400MHz)：δ6.35～6.49(2H，m)，δ7.01(1H，d)，δ4.19(2H，brs)。

分離提純

1）選取2-氟-4-碘苯胺占總質(zhì)量份數(shù)的85%的2-氟-4-碘苯胺和2-氟-3-碘苯胺混合物為原料，并將其研磨成粉，得A品；

2）將A品放入結(jié)晶器內(nèi)，然后開啟結(jié)晶器，對A品加溫至45℃，使A品完全熔融，得B品；

3）將B品以1.5℃/h的速率降溫使其結(jié)晶，達(dá)到結(jié)晶終溫20℃后進(jìn)行養(yǎng)晶8小時(shí)，然后放 出母液，得C品；

4）將C品以1.5℃/h的速率逐步升溫發(fā)汗，直到發(fā)汗終溫25℃時(shí)，放出汗液，剩余晶體即為提純的2-氟-4-碘苯胺。

主要參考資料

[1]邵東, & 邵文祺. 2-氟-3-碘苯胺的制備方法.

[2] 陳云華, 周旭榮, & 白驊. (2010). 抗腫瘤藥物舒尼替尼的新合成方法. 中國藥物化學(xué)雜志(02), 27-29.

[3] 高敏. (2013). 鄰鹵苯胺合成2-巰基苯并噻唑類化合物的催化反應(yīng)研究. (Doctoral dissertation, 內(nèi)蒙古工業(yè)大學(xué)).