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17 α -羥基黃體酮(C21H3003)是在合成糖皮質(zhì)激素和性類固醇過程中產(chǎn)生的一種C-21內(nèi)源性孕激素，可以在17 α -羥化酶作用下由孕酮轉(zhuǎn)化，或者在3 β -羥類固醇脫氫酶(3 β -HSD)作用下由17 α -羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，主要產(chǎn)生于腎上腺皮質(zhì)，部分產(chǎn)生于性腺。
目前，17 α-羥基黃體酮主要是以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經(jīng)開環(huán)、乙?；⒀趸?、水解、環(huán)氧化、氧化、加成、催化氫化等反應來制備。這種制備方法存在環(huán)境污染嚴重、合成步驟繁瑣、反應過程危險、產(chǎn)率低等缺點。而且，隨著薯蕷資源日漸枯竭，甾體藥物工業(yè)不得不尋求新原料。
現(xiàn)在，已經(jīng)可以通過微生物降解膽固醇和植物留醇，成功合成4-雄烯-二酮，促進以4-雄烯-二酮為起始原料合成17 α -羥基黃體酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基進行加成，獲得氰醇產(chǎn)物，進一步用丙二醇對3位羰基進行保護，隨后利用金屬試劑對腈基進行加成，最后經(jīng)酸性水解獲得目標產(chǎn)物17α -羥基黃體酮。其反應式如下:
另外，文獻 Journal of Organic Chemistry 1992, 57:961-965 公開了一種制備17 α -羥基黃體酮的方法，在其關(guān)鍵步驟金屬試劑對17位腈基進行加成時，使用了價格昂貴且不穩(wěn)定的甲基鋰，同時，以低沸點的乙醚做溶劑，經(jīng)鹽酸水解得到最終產(chǎn)物。由于甲基鋰價格昂貴，且非常不穩(wěn)定，限制了進一步的工業(yè)化生產(chǎn)，低沸點溶劑乙醚同樣造成了工業(yè)化生產(chǎn)的危險性，特別是甲基鋰對腈基加成的過程中會發(fā)生較為明顯的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，具體見下式:
其中，化合物(5)是加成過程中構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物，限制了在工業(yè)化生產(chǎn)中的應用。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種17 α -羥基黃體酮的合成方法，它可以減少環(huán)境污染，提高產(chǎn)率。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明17 α-羥基黃體酮的合成方法的技術(shù)解決方案為: 以4-雄烯-二酮為起始原料，經(jīng)丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，用乙烯基丁醚保護17位羥基，經(jīng)格氏反應后，水解，生成17 α-羥基黃體酮。
具體包括以下步驟:
第一步，向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性溶液中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對4-雄烯-二酮(I)的羰基進行氰基化，生成化合物17 α -羥基-17 β -氰基雄留~4~烯-3-酮(II)；
所述弱堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液。
第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保護上述化合物(II)中的羰基，生成化合物(III)；
生成化合物(III)的過程中，先在25±5°C反應，再慢慢升溫到35±5°C恒溫。
第三步，用乙烯基丁醚保護上述化合物(III)中的羥基，然后用甲基氯化鎂對化合物(III)進行甲基化格氏反應，最后水解得到目標產(chǎn)物17 α -羥基黃體酮(IV)；
對化合物(III)進行甲基化格氏反應時，反應溫度為80±5°C，時間15小時。
對化合物(III)進行水解的溫度為40±5°C，水解時間為2小時以上。
本發(fā)明可以達到的技術(shù)效果是:
本發(fā)明能夠減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，簡化純化過程，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
本發(fā)明能夠降低成本，減少環(huán)境污染，并且縮短反應時間，簡化工業(yè)生產(chǎn)后處理過程，大大節(jié)省生產(chǎn)時間和成本，提高產(chǎn)能，便于工業(yè)化實施。
本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝相比，具有原料成本低、方法簡便、收率高、選擇性好、反應條件溫和、污染小，能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)的特點，方法穩(wěn)定，容易實現(xiàn)。
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
本發(fā)明17 α -羥基黃體酮的合成方法，以易得、價格低廉的4-雄烯_ 二酮為起始原料，經(jīng)液體試劑丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，用乙烯基丁醚保護17位羥基，經(jīng)格氏反應后，水解，生成用于合成安宮黃體酮、潑尼松龍、地塞米松等甾體激素藥物的重要原料和關(guān)鍵中間體的17 α -羥基黃體酮；具體包括以下步驟:
第一步，氰基化:向4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性混合溶液(如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉)中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對4-雄烯-二酮(I)的羰基進行氰基化，生成化合物17 α-羥基-17 β-氰基雄甾-4-烯-3-酮(II)；
第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保護上述化合物(II)中的羰基，生成化合物(III);
生成化合物(III)的過程中，先在25±5°C反應，再慢慢升溫到35±5°C，恒溫；
對于化合物(II)中3位羰基的保護，現(xiàn)有技術(shù)一般是用乙二醇，然而由于五元環(huán)的張力較大，難以形成，需要酸催化下長時間高溫蒸煮，導致部分原料被碳化；本發(fā)明采用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，在低溫反應經(jīng)酸催化就可以快速實現(xiàn)。
第三步，用乙烯基丁醚保護上述化合物(III)中的羥基，然后用甲基氯化鎂對化合物(III)進行甲基化格氏反應，最后水解得到目標產(chǎn)物17 α -羥基黃體酮(IV)；
對化合物(III)進行甲基化時，采用甲基氯化鎂作為格氏試劑，以THF (四氫呋喃)為溶劑，反應溫度為80±5°C，時間15小時;
對化合物(III)進行水解的溫度為40±5°C，水解時間為2小時以上。
對于化合物(III)中17 α-羥基的保護，本發(fā)明采用乙烯基丁醚取代乙烯基乙醚，這是由于乙烯基乙醚的沸點低，不利于安全生產(chǎn)，而乙烯基丁醚的沸點、價格適中。
甲基化反應一般選用甲基鋰，在室溫均可快速反應，收率較高，選擇性好；但是，甲基鋰非?；顫?，很難進行工業(yè)化生產(chǎn)，相對于金屬鎂來說價格更昂貴；盡管反應條件要求更高，為了在工業(yè)化生產(chǎn)中降低成本，本發(fā)明選用甲基氯化鎂替代甲基鋰進行甲基化反應；同時為了加快甲基化反應，以THF為溶劑，選擇合適的溫度進行反應。