303-98-0/輔酶Q10的研發(fā)歷程

二十世紀(jì)八十年代初期日本實(shí)現(xiàn)了從煙葉中提取茄呢醇為原料合成生產(chǎn)輔酶Q10，讓生產(chǎn)成本大幅度下降，這對(duì)于輔酶Q10的應(yīng)用、普及和推廣起到了重要的推動(dòng)作用。半化學(xué)合成法現(xiàn)在技術(shù)上比較成熟，已實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化，產(chǎn)品成本低，價(jià)格適中。但是使用半化學(xué)合成法生產(chǎn)的產(chǎn)品雖然在價(jià)格上有優(yōu)勢(shì)，但在使用上比用生物提取法生產(chǎn)的產(chǎn)品有較大的差距。原因在于生物提取法生產(chǎn)的是天然的，易于被人體吸收轉(zhuǎn)化，而化學(xué)合成法生產(chǎn)的是人工化學(xué)合成的，生物活性極差，不易被人體吸收，難以充分必?fù)]輔酶Q10的藥理作用。

化學(xué)合成法一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，近半個(gè)世紀(jì)來(lái)，經(jīng)歷了無(wú)數(shù)專(zhuān)家的研究與探索主要分從兩個(gè)方面入手進(jìn)行的：其一是母核化合物上引入癸異戊二烯醇基(decaprenol)，另一種方法是首先于母核化合物上引入較短的側(cè)鏈，然后再引入所期望的長(zhǎng)鏈。

1959年R.Ruegg等人報(bào)道了利用茄尼醇合成輔酶Q10的路線。雖得到了產(chǎn)物，但產(chǎn)率只有20%，且由于茄尼醇制得的烯丙基化試劑是順，反異構(gòu)體的混合物，需分離，因此此方法的應(yīng)用受到了限制。

1972年，Sato K.等人報(bào)導(dǎo)了利用新的路線合成輔酶Q10，其中第4步反應(yīng)用Ni作催化劑，并對(duì)兩個(gè)酚羥基加以保護(hù)，一定程度上提高了偶合的產(chǎn)率(28%)。這種合成路線的主要問(wèn)題在于酸性條件下，烯丙基部分的不穩(wěn)定性從而 難以保持雙鍵的構(gòu)型。

1979年Naruta Y.等人報(bào)導(dǎo)了將異戊二烯部分制成錫烷，利用錫烷的強(qiáng)親核性與醌反應(yīng)，并以BF3OEt2 催化劑，在低溫條件下(-78 to -60℃)反應(yīng)。最后得到了幾何構(gòu)型較滿(mǎn)意的產(chǎn)品(E/Z=85/15)但產(chǎn)率以異戊二烯錫烷計(jì)算也只有51%。隨后，Naruta Y.又將他的方法推廣到VK1，VK2合成上。從以上幾條合成路線可以看出，此類(lèi)方法用母核化合物與聚異戊二烯基化合物反應(yīng)，這一關(guān)鍵步驟產(chǎn)率都不太高。因此，這種合成策略不能說(shuō)很理想。

早在于1978年，Terao S.就利用輔酶Q7合成輔酶Q10，因原料輔酶Q7價(jià)格十分昂貴，所以此路線實(shí)用價(jià)值不大。1979年，該小組利用式所示路線進(jìn)行了很有成效的合成，該路線所用原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件較溫和，側(cè)鏈與母核化合物高產(chǎn)率結(jié)合(90.9%)，只是步驟繁多的鏈?zhǔn)胶铣稍斐煽偖a(chǎn)率的下降。1982年Sato K等人對(duì)上述的路線以及所用的試劑都做了不同程度的改進(jìn)，其中最后一步的產(chǎn)率可達(dá)83%，雙鍵的幾何構(gòu)型也很滿(mǎn)意(E/Z=100/0)。

1977年發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)現(xiàn)了微生物發(fā)酵法生產(chǎn)輔酶Q10，近幾年微生物發(fā)酵提取法得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，這種全新的生物工程方法，既綜合了生物提取工藝和化學(xué)合成工藝兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，又克服了它們的缺點(diǎn)，因此是最令人矚目的有希望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的方法。微生物發(fā)酵提取法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)主要有兩個(gè)方面要求：
（1）要求有穩(wěn)定的規(guī)?；a(chǎn)工藝的高質(zhì)量輔酶Q10的菌種；
（2）要求有高精 度分離儀器的技術(shù)。

輔酶Q10日本是世界上最早也是最主要的輔酶Q10生產(chǎn)國(guó)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球90%的輔酶Q10來(lái)自日本。輔酶Q10產(chǎn)量 最高的兩家日本公司是“日清制粉”和“協(xié)和發(fā)酵株式會(huì)社”。

中國(guó)從二十世紀(jì)七十年代開(kāi)始進(jìn)行輔酶Q10的技術(shù)研究，并很快建設(shè)了幾條生物提取法生產(chǎn)線，主要從豬心肌中提取，目前國(guó)內(nèi)采用生物提取工藝生產(chǎn)輔酶Q10單位主要有北京制藥廠、泰州生物化學(xué)制藥廠、青島生物化學(xué)制藥廠、杭州制藥廠、長(zhǎng)沙生物化學(xué)制藥廠、浙江天臺(tái)縣制藥廠、貴陽(yáng)生物化學(xué)制藥廠、太原市生物化學(xué)制藥廠、大同市生物化學(xué)制藥廠等十幾家企業(yè)?？偵a(chǎn)能力在600kg左右。

中國(guó)是世界上主要的煙草生產(chǎn)國(guó)，中國(guó)有大量不能用于卷煙的廢次煙葉，未得到利用，造成環(huán)境污染和資源浪費(fèi)。早在二十世紀(jì)七十年代后期我國(guó)就開(kāi)始著手進(jìn)行廢煙葉提取茄尼醇的研究與開(kāi)發(fā)工作。

二十世紀(jì)九十年代初期，中國(guó)投入了大量的精力進(jìn)行輔酶Q10新工藝的研究，并取得了可喜的成果。 河南大學(xué)煙草化學(xué)科技開(kāi)發(fā)研究所與商丘煙草精細(xì)化工廠合作共同研究開(kāi)發(fā)了利用煙草提取 茄尼醇，在多年研究的基礎(chǔ)上，于1996年元月正式實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，可以年產(chǎn)100噸含量≥15％的茄尼醇 粗品和20噸含量為≥75％的茄尼醇精品，為中國(guó)輔酶Q10的工業(yè)化生產(chǎn)打下了良好的基礎(chǔ)。