305-01-1/七葉內(nèi)酯的制備

【背景及概述】^[1][2]

七葉內(nèi)酯是香豆素類化合物，又叫秦皮乙素，化學(xué)名6，7-二羥基香豆素，黃色針狀結(jié)晶(稀醇)，mp.268-270℃。易溶于甲醇、乙醇及氫氧化鈉溶液，可溶于乙酸乙酯和丙酮溶液，稍溶于沸水，幾不溶于乙醚、氯仿和水。七葉內(nèi)酯具有抗菌、抗炎及鎮(zhèn)咳祛痰作用，對(duì)細(xì)菌性痢疾、急性腸炎有較好治療效果，兼有退熱作用，毒付作用小，幾無(wú)苦味?，F(xiàn)有提取七葉內(nèi)酯多從秦皮中提取制備，由于秦皮中還含有七葉苷、秦皮苷和秦皮素等同類物質(zhì)，純化較為困難，生產(chǎn)成本較高。

工藝路線為取秦皮粗粉乙醇回流提取，得乙醇提取液，減壓回收溶劑至浸膏狀，即得總提取物。在上述浸膏中加水加熱溶之。移于分液漏斗中，以等體積氯仿萃取二次，將氯仿萃取過(guò)的水層蒸去殘留氯仿后加等積乙酸乙酯萃取二次，合并乙酸乙酯液，以無(wú)水硫酸鈉脫水，減壓回收溶劑至于，殘留物溶于溫?zé)峒状贾?，濃縮至適量，放置析晶，即有黃色針狀結(jié)晶析出。濾出結(jié)晶。甲醇、水反復(fù)重結(jié)晶，即得七葉內(nèi)酯。還有研究是采用水煎煮提取，大孔樹(shù)脂分離純化制備秦皮香豆素組合物，得到秦皮中香豆素的混合物，該方法采用水提取，提取效率和收率都很低。由于現(xiàn)在秦皮資源到處砍伐，破壞嚴(yán)重，而且生長(zhǎng)周期較長(zhǎng)，資源較為緊張，價(jià)格較高。

【應(yīng)用】^[3]

七葉內(nèi)酯除有明顯的保肝、利膽功效外，還具有控制血管擴(kuò)張和低血壓、抑制免疫、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心絞痛等作用。還有文獻(xiàn)報(bào)道七葉內(nèi)酯具有抗登革熱病毒活性的作用。此外七葉內(nèi)酯還可作為醫(yī)藥中間體，如制備6，7-二甲氧基香豆素，將6，7-二羥基香豆素( 25.0 g，0.14 mo l) 和干燥的丙酮( 200 mL) 加入到三口瓶中，在攪拌下加入碳酸鉀( 40.0 g，0.29 mol) 和硫酸二甲酯( 50 mL)，加完后回流反應(yīng)約5 h，之后將碳酸鉀過(guò)濾出來(lái)，將丙酮蒸干，得白色固體6，7-二甲氧基香豆素25.2 g，收率為87.2%。

【制備】^[1][2][4]

方法1：一種從紫花地丁中提取七葉內(nèi)酯的方法，其特征在于包括以下步驟：

1)取紫花地丁原料，粉碎加7-15倍量60-90％乙醇回流提取2-3次，濾過(guò)，減壓回收乙醇，得濃縮液；

2)上述濃縮液加熱水稀釋后加入大孔樹(shù)脂吸附，水洗樹(shù)脂柱無(wú)糖色，再取4-6BV50-80％乙醇洗脫有效成分，洗脫液回收乙醇，趁熱調(diào)酸放置沉淀；

3)上述沉淀物濾出，乙酸乙酯回流溶解，過(guò)氧化鋁柱，過(guò)柱液回收至小體積放置結(jié)晶；

4)濾出上述結(jié)晶物，乙醇回流溶解濃縮小體積結(jié)晶1-2次，干燥得七葉內(nèi)酯產(chǎn)品。

方法2：對(duì)苯醌與乙酸酐經(jīng)1，4-加成生成1，2，4-苯三酚三乙酸酯，然后與蘋(píng)果酸反應(yīng)經(jīng)水解、環(huán)合反應(yīng)得6，7-二羥基香豆素，再經(jīng)甲基化得到6，7-二甲氧基香豆素，總收率為74.4%：

具體步驟如下：

1）1，2，4-苯三酚三乙酸酯的合成：把乙酸酐( 40.0 g，0.39 mol ) 和濃硫酸( 1.0 mL ) 加入到三口瓶中，然后在攪拌下分批加入對(duì)苯醌( 14.1 g，0.13 mol)，控制加入的量和速度，使反應(yīng)溫度保持在40~ 50，加完后水浴反應(yīng)約3 h( 反應(yīng)溫度保持在40~ 50 ℃) 。向三口瓶中加冰水，產(chǎn)生白色沉淀，過(guò)濾。將濾餅用冷水洗滌，減壓干燥，得1，2，4-苯三酚三乙酸酯31.07 g，收率為94.4%，

2）6，7-二羥基香豆素的合成：將1，2，4-苯三酚三乙酸酯( 25.2 g，0.10 mol) 、蘋(píng)果酸( 16.0 g，0.12 mo l) 和濃硫酸( 40 mL) 在110℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)2 h。將粗產(chǎn)物投入有碎冰的水中，析出棕色沉淀。過(guò)濾并收集沉淀，用10% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 的氫氧化鈉溶液溶解沉淀，再用10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 的硫酸酸化至pH=4，析出白色固體6，7-二羥基香豆素（七葉內(nèi)酯）16.0g，收率為89.9%，

方法3：江南星蕨中七葉內(nèi)酯的制備方法，包括：

S1：取干燥的江南星蕨莖及葉，粉碎；

S2：用30%~95%乙醇溶液提取；提取3~5次，溫度40~80度。

S3：減壓蒸餾至提取液乙醇含量低于3%；

S4：將蒸餾后的提取液，以乙酸乙酯萃??；

S5：萃取組分濃縮或濃縮干燥后用硅膠柱層析進(jìn)行分離，先用氯仿洗脫硅膠體積的1~2 倍，然后用氯仿/甲醇為2~9：1的混合洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集混合洗脫劑的洗脫組分；

S6：S5的洗脫組分濃縮或濃縮干燥后用MCl柱色譜分離，用60%~90%的甲醇溶液洗脫；

S7：S6所得組分濃縮或濃縮干燥后用Sephadex LH-20柱色譜分離，甲醇洗脫，得到5個(gè)組分Fr.B-1～Fr.B-5；

S8：取Fr.B-4組分濃縮或濃縮干燥后用中壓反相硅膠柱色譜分離，以10%～20%、40%～50%、60%～80%、90%～100%的甲醇溶液梯度洗脫，收集90%～100%的甲醇溶液洗脫組分，濃縮干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物。

【主要參考資料】

[1] 劉東鋒；楊成東.種從紫花地丁中提取七葉內(nèi)酯的方法.CN201010604010.8，申請(qǐng)日2010-12-24

[2]張樹(shù)芬,馬吉海,陳韶蕊,李海于,信建峰.6，7-二甲氧基香豆素的合成工藝改進(jìn).《河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)》,2007年01期

[3] 簡(jiǎn)明精細(xì)化工大辭典

[4] 梁成欽；周先麗；陳旭；黃四新；羅琴；徐慶.江南星蕨中七葉內(nèi)酯的制備方法及應(yīng)用.CN201810453107.X，申請(qǐng)日2018-05-14