3056-17-5 / 司他夫定的說明書

概述^[1，3]

隨著艾滋病患者人數(shù)的不斷增加，尤其近年來國(guó)內(nèi)艾滋病感染病例的上升，艾滋病治療藥物的研究和開發(fā)不僅國(guó)際上倍受關(guān)注，而且也越來越受到國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界的重視.艾滋病治療藥物中，核苷類似物或衍生物是目前臨床廣泛使用的藥物.我們?cè)谇捌谝恍┬滦偷s核苷類似物設(shè)計(jì)合成的基礎(chǔ)上，對(duì)一些臨床使用的核苷類似物進(jìn)行合成工藝的探索。司他夫定是由美國(guó)BMS公司開發(fā)上市的核苷結(jié)構(gòu)的治療艾滋病藥物，具有RNA指導(dǎo)的DNA聚合酶抑制作用，是抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抗病毒藥。

藥理作用^[2]

本品是一種與胸苷相關(guān)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在細(xì)胞內(nèi)分階段轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽，此鹽可終止逆轉(zhuǎn)錄病毒的DNA合成(包括HIV)。此種終止作用是通過逆轉(zhuǎn)錄酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制并結(jié)合進(jìn)入病毒DNA中完成的。對(duì)包括HIV在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒具有活性?？诜笱杆俦晃?，給藥后1小時(shí)內(nèi)可達(dá)血藥濃度峰值。其生物利用度為80%～86%。

與食物同服可延遲吸收，但不減少吸收量。每6小時(shí)或12小時(shí)給藥1次，未見本品蓄積，分布容積無劑量依賴性，也與體重?zé)o關(guān)。蛋白結(jié)合率微不足道。本品可透過血腦屏障，服藥4小時(shí)后，腦脊液(CSF)中的藥物濃度與血藥濃度之比為0.4。本品在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有抗病毒活性的三磷酸鹽。給予單劑量后，半衰期為1～1.5小時(shí)。本品三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期估計(jì)為3.5小時(shí)。給藥后6～24小時(shí)約有40%的用量隨尿排出。血透可排出本品，其排出量尚無據(jù)可依。

適應(yīng)證^[2]

單用或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用，治療HIV感染。

劑量與用法^[2]

口服：體重≥60kg者，每次40mg，每12小時(shí)1次；體重<60kg者，每次30mg，每12小時(shí)1次。

年齡>3個(gè)月，體重<30kg的兒童，給予1mg/kg，每12小時(shí)1次。體重>30kg者，用成人劑量。

注意事項(xiàng)^[2]

①可發(fā)生與劑量相關(guān)的周圍神經(jīng)炎。肝功能試驗(yàn)可見轉(zhuǎn)氨酶升高。胰腺炎雖罕見，但可能致死。還會(huì)發(fā)生無力、胸痛、過敏反應(yīng)、流感樣綜合征、失眠、腹痛、厭食、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐。血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少。其他不良反應(yīng)還有關(guān)節(jié)痛、肌痛、精神改變、呼吸困難、瘙癢、皮疹、淋巴結(jié)病和腫瘤。②對(duì)本品過敏者禁用。③肝腎功能不全或有周圍神經(jīng)病史者、胰腺病史者慎用。④本品是在細(xì)胞內(nèi)激活的。因此，其活性可能受到齊多夫定和多柔比星的抑制。⑤與其他可引起胰腺炎的藥物(如噴他脒)及可引起周圍神經(jīng)病的藥物(如甲硝唑、異煙肼、長(zhǎng)春新堿)合用時(shí)，可加重相應(yīng)的不良反應(yīng)，應(yīng)避免合用。⑥用藥期間如已發(fā)生周圍神經(jīng)病或出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶上升時(shí)，應(yīng)停藥；停藥后，如癥狀消除時(shí)，可再給予半量。⑦用藥期間應(yīng)定期查血象、肝腎功能。腎功能不全者如必須用藥時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量。

制備^[1]

1)5-甲基-2，4-二(三甲基硅氧基)嘧啶(2)

胸腺嘧啶(25.0g，198mmol)，六甲基二硅烷胺(120mL)，二甲基甲酰胺(5mL)混合，攪拌，加熱回流至溶液變澄清，約3h，常壓蒸去大部分未反應(yīng)的六甲基二硅烷胺，減壓蒸餾，收集餾份127.0129.0℃/18mmHg，得到無色透明的液體(50.8g，)，收率95%.

2)5-甲基-2'，3'，5'-三乙?；蜍?3)

四乙酰核糖(45.0g，141mmol)溶于二氯乙烷(150mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5-甲基-2，4-二(三甲基硅氧基)嘧啶(42.0g，155mmol)，冰鹽浴冷卻至0℃，攪拌下滴加無水四氯化錫(40.5g，155mmol)二氯乙烷(50mL)溶液，加畢，自然升至室溫，攪拌反應(yīng)12h.攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)，分去水層，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑.得到產(chǎn)品56.0g，收率98%。

3)5-甲基尿苷(4)

5-甲基-2'，3'，5'-三乙?；蜍?56.0g，138mmol)溶于飽和氨甲醇溶液(140mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去溶劑，精制后得到5-甲基尿苷31.0g，收率84%.熔點(diǎn)：180.0181.0℃。

4)5-甲基-2'，3'，5'-三甲磺酰尿苷(5)

5-甲基尿苷(12.8g，50mmol)溶于吡啶(75mL)，冰浴冷卻，攪拌下滴加甲磺酰氯(17.4mL，152mmol).加畢，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)至薄層層析顯示反應(yīng)結(jié)束.將反應(yīng)液倒入攪拌的冰水(500g)中析出灰白色固體，繼續(xù)攪拌5min過濾，水洗.蒸干溶劑，得到淡黃色固體22.4g，收率91%。

5）5-甲基-3'-甲磺酰-5'-苯甲酰-2，2'-環(huán)尿苷(6)

5-甲基-2'，3'，5'-三甲磺酰尿苷(22.4g，45.4mmol)，苯甲酸鈉(22.6g，157mmol)，乙酰胺(130.0g)混合，攪拌，加熱至115℃，保溫1.5h.反應(yīng)液倒入攪拌的1200g冰水中，析出白色固體，抽濾，水洗2次，每次50mL，干燥得到產(chǎn)品16.1g，收率84%。

主要參考資料

[1] 司他夫定的合成

[2] 袖珍新特藥手冊(cè)

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考