3056-17-5 / 司他夫定的作用機(jī)制

【背景及概述】^[1][2]

隨著艾滋病患者人數(shù)的不斷增加，尤其近年來(lái)國(guó)內(nèi)艾滋病感染病例的上升，艾滋病治療藥物的研究和開(kāi)發(fā)不僅國(guó)際上倍受關(guān)注，而且也越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界的重視。艾滋病治療藥物中，核苷類(lèi)似物或衍生物是目前臨床廣泛使用的藥物。對(duì)病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物，臨床上常用的藥物主要有如下幾類(lèi)抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對(duì)臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物的作用機(jī)理為轉(zhuǎn)錄酶是在人類(lèi)免疫缺陷病毒從轉(zhuǎn)錄過(guò)程中起主志作用的酶，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可作為的底物或競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑而阻止病毒的復(fù)制。目前和于臨床的主要有齊多夫定、地丹諾辛、扎西他賓、拉米夫定和司他夫定。它們均屬于雙脫氧核營(yíng)類(lèi)，主要用于治療及其相關(guān)綜合癥，減少機(jī)會(huì)性感染，可降低死亡率，但不能治愈，且于多有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，病人需長(zhǎng)期或終身用藥。代表藥物是齊多夫定。

司他夫定是由美國(guó)BMS公司開(kāi)發(fā)上市的核苷結(jié)構(gòu)的治療艾滋病藥物，具有RNA 指導(dǎo)的DNA 聚合酶抑制作用，是抑制HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶的抗病毒藥。司他夫定是一種新的胸腺嗜陡脫氧核營(yíng)類(lèi)化合物，屬于抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。主要用于治療感染的患者及對(duì)疊氮類(lèi)脫氧胸普治療無(wú)效或不能耐受的艾滋病患者。其作用機(jī)制為干擾體內(nèi)艾滋病病毒復(fù)制，抑制病毒的繁殖，從而產(chǎn)生抗病毒作用，但其對(duì)其他細(xì)胞的毒性小，具有較好的選擇性。

【適應(yīng)癥】^[3]

司他夫定用于對(duì)齊多夫定、地丹諾辛等不能耐受或治療無(wú)效的艾滋病及其相關(guān)綜合征。

【規(guī)格】^[3]

賽瑞特，膠囊劑，20mg，30 mg，40 mg，美國(guó)施貴寶公司。

【用法用量】^[4]

司他夫定是一種與胸苷相關(guān)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在細(xì)胞內(nèi)分階段轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽，此鹽口服：體重≥60kg者，每次40mg，每12小時(shí)1次；體重<60kg者，每次30mg，每12小時(shí)1次。

年齡>3個(gè)月，體重<30kg的兒童，給予1mg/kg，每12小時(shí)1次。體重>30kg者，用成人劑量。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

司他夫定是一種與胸苷相關(guān)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在細(xì)胞內(nèi)分階段轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽，此鹽可終止逆轉(zhuǎn)錄病毒的DNA合成(包括HIV)。此種終止作用是通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制并結(jié)合進(jìn)入病毒DNA中完成的。對(duì)包括HIV在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒具有活性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

口服后迅速被吸收，給藥后1小時(shí)內(nèi)可達(dá)血藥濃度峰值。其生物利用度為80%～86%。與食物同服可延遲吸收，但不減少吸收量。每6小時(shí)或12小時(shí)給藥1次，未見(jiàn)本品蓄積，分布容積無(wú)劑量依賴性，也與體重?zé)o關(guān)。蛋白結(jié)合率微不足道。本品可透過(guò)血腦屏障，服藥4小時(shí)后，腦脊液(CSF)中的藥物濃度與血藥濃度之比為0.4。本品在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有抗病毒活性的三磷酸鹽。給予單劑量后，半衰期為1～1.5小時(shí)。本品三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期估計(jì)為3.5小時(shí)。給藥后6～24小時(shí)約有40%的用量隨尿排出。血透可排出本品，其排出量尚無(wú)據(jù)可依。

【藥物相互作用】^[4]

因與AZT有拮抗作用，避免聯(lián)合應(yīng)用。和ddI聯(lián)合應(yīng)用，可增加乳酸酸中毒和外周神經(jīng)病的發(fā)生。應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用可能引起周?chē)窠?jīng)病變的藥物。

【不良反應(yīng)】^[5]

常有手足麻木刺痛、過(guò)敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、失眠、厭食?？沙霈F(xiàn)胰腺炎、貧血、白細(xì)胞和血小板缺乏癥、乳酸性酸中毒、肝脂肪變性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛，臨床或?qū)嶒?yàn)中發(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒或脂肪變性重度肝腫大應(yīng)停藥；其他有焦慮、抑郁、神經(jīng)炎、眩暈、嗜睡、神經(jīng)痛、精神錯(cuò)亂、哮喘、呼吸困難。

【注意事項(xiàng)】^[5]

1. 有外周神經(jīng)痛病史的病人發(fā)病率較高，如有手足麻木刺痛癥狀應(yīng)立即停藥。癥狀消退后可考慮再次用藥，如再發(fā)生上述癥狀，應(yīng)完全停止用藥。

2. 當(dāng)予任何病人以司他夫定時(shí)，應(yīng)小心，特別是對(duì)已發(fā)現(xiàn)肝疾病的患者。病人一旦在臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒或脂肪變性、重度肝大應(yīng)停止用藥。

3. 本藥不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如機(jī)會(huì)致病菌感染，另外，本藥也不能預(yù)防HIV通過(guò)性接觸或血液傳染。

4. FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。

【制備】^[1]

以四乙酰核糖和胸腺嘧啶為起始原料，經(jīng)中間體5-甲基尿苷的抗艾滋病藥物司他夫定.四乙酰核糖與三甲硅保護(hù)的胸腺嘧啶縮合、醇解得到中間體5-甲基尿苷(4).5-甲基尿苷甲磺?；h(huán)化、溴代后得到2' -溴-3' -甲磺酸酯(7)，再經(jīng)還原消除，去保護(hù)得到最終產(chǎn)物司他夫定(9).總收率46 .4%.

【主要參考資料】

[1] 靳立人; 蔣洪平; 侯鵬翼. 司他夫定的合成.廈門(mén)大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2002, 41.2: 207-210.

[2] 王欣.司他夫定滲透泵控釋片的研究. 2005. Master's Thesis. 沈陽(yáng)藥科大學(xué).

[3] 最新藥物手冊(cè)

[4] 醫(yī)師案頭用藥參考

[5] 常用新藥精匯手冊(cè)