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腸道里發(fā)生的事情能影響你的大腦？其實(shí)，這已不是什么新鮮事。近年來(lái)，隨著人們對(duì)于腸道菌群的了解越來(lái)越深入，科學(xué)家們對(duì)于腸道菌群與大腦間的聯(lián)系，興趣越來(lái)越高漲。陸陸續(xù)續(xù)涌現(xiàn)的研究表明，腸道微生物或許能改善自閉、減少焦慮、降低壓力……而最近，科學(xué)家們的一項(xiàng)研究揭示，動(dòng)物腸道細(xì)胞自身的內(nèi)源基因——而不是外來(lái)的微生物群——便可以影響大腦，起到調(diào)節(jié)睡眠的作用。腸與腦間更為密切的聯(lián)系正在漸漸浮出水面，讓我們一起走進(jìn)今天的文獻(xiàn)導(dǎo)讀吧。
盡管過(guò)去人們通常認(rèn)為生物體內(nèi)只天然存在L氨基酸，近年的研究卻屢次發(fā)現(xiàn)了生物組織內(nèi)D型氨基酸的存在。20年前動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)到了天然的D-絲氨酸，但對(duì)于D-絲氨酸生理方面的功能認(rèn)識(shí)尚屬空白。這項(xiàng)研究便揭示了D-絲氨酸對(duì)于睡眠調(diào)節(jié)的作用。
研究者們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)睡眠較為紊亂的果蠅突變體。其CG3011基因發(fā)生了變異，而這個(gè)基因編碼的正是絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）——一種參與合成L-絲氨酸的酶。而L-絲氨酸又可通過(guò)絲氨酸消旋酶（SR）的轉(zhuǎn)換生成D-絲氨酸。他們因此猜想L-絲氨酸或D-絲氨酸的缺乏會(huì)引起睡眠紊亂。于是，他們分別建立了shmt和sr突變體果蠅，并用含D-絲氨酸或L-絲氨酸的蔗糖培育，而后通過(guò)攝像記錄，分析它們的睡眠時(shí)間，以及受刺激時(shí)醒來(lái)的果蠅比例，從而評(píng)估果蠅的睡眠水平。結(jié)果顯示，D型或L型絲氨酸都可以緩解shmt突變果蠅的睡眠缺陷。但對(duì)于sr基因敲除的果蠅，只有D-絲氨酸可以消除果蠅的睡眠缺失。
D-絲氨酸的合成途徑，由SHMT合成L-絲氨酸，再由SR轉(zhuǎn)化為D-絲氨酸
他們還研究了一種降解D-絲氨酸的酶——DAAO，及編碼它的兩個(gè)基因：CG12338 和CG1123636。研究發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)基因的突變可導(dǎo)致D-絲氨酸的增加，從而改善果蠅的睡眠。因此，綜合來(lái)看，D-絲氨酸對(duì)于睡眠調(diào)節(jié)具有重要作用。
D-絲氨酸的降解途徑，daao兩個(gè)基因及突變，及兩個(gè)基因敲除后果蠅睡眠的提升
D-絲氨酸是NMDAR1這種受體的激活劑，而NMDAR1被認(rèn)為與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)。對(duì)于NMDAR1敲除的果蠅，其睡眠時(shí)間及睡眠質(zhì)量均有顯著下降。研究者用了兩個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究他們之間的關(guān)系：在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，他們用D-絲氨酸和L-絲氨酸分別處理nmdar1敲除的果蠅，兩者的睡眠均沒(méi)有改善；在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，他們建立了nmdar1和daao的兩個(gè)基因三重敲除的果蠅，使NMDAR1的合成及D-絲氨酸的降解均受阻。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三重敲除果蠅的表現(xiàn)型與nmdar1敲除的果蠅表現(xiàn)型相似，即兩者的睡眠水平均有下降。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)都說(shuō)明了NMDAR1在D-絲氨酸作用的下游，D-絲氨酸通過(guò)作用于NMDAR1起到調(diào)節(jié)睡眠的作用。
Nmdar1、daao兩種基因敲除實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
與D-絲氨酸合成、降解相關(guān)的酶以及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道中均存在，但具體是哪一部位的D-絲氨酸才能起到調(diào)節(jié)睡眠的作用呢？研究者們將研究放在了SR的表達(dá)上。他們驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元中的sr表達(dá)，發(fā)現(xiàn)突變體果蠅的睡眠并未改善；在非神經(jīng)元的sr表達(dá)細(xì)胞中引入sr，睡眠卻被改善了。這說(shuō)明神經(jīng)元中的sr表達(dá)對(duì)于調(diào)節(jié)睡眠既不有效也不必要。之后，他們又阻斷了神經(jīng)元中的sr表達(dá)，但腸道中的sr表達(dá)依舊可以消除果蠅夜間睡眠減少的問(wèn)題。一系列的實(shí)驗(yàn)均表明，雖然sr在腦和腸內(nèi)均有表達(dá)，但只有腸道細(xì)胞的sr表達(dá)對(duì)于睡眠調(diào)節(jié)有重要的意義。
各相關(guān)基因在腦、腹神經(jīng)索和腸中的表達(dá)
這項(xiàng)研究揭示了D-絲氨酸對(duì)于睡眠的重要生理作用，同時(shí)顯現(xiàn)了腸道對(duì)于神經(jīng)調(diào)節(jié)的重要意義。這也是首次在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腸道中的某個(gè)內(nèi)源基因表達(dá)對(duì)睡眠調(diào)節(jié)有作用。但SR作用的具體機(jī)制是什么樣的，以及D-絲氨酸如何通過(guò)NMDAR1調(diào)節(jié)睡眠等問(wèn)題，仍有待探討，體內(nèi)其他器官是否也能產(chǎn)生SR也尚待進(jìn)一步研究。
毫無(wú)疑問(wèn)，這樣的發(fā)現(xiàn)想要拓展到哺乳動(dòng)物和人類身上，還有很長(zhǎng)的路要走。人和動(dòng)物的睡眠紊亂已經(jīng)被越來(lái)越多地發(fā)現(xiàn)與胃腸道生理變化相關(guān)，腸內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元間通過(guò)神經(jīng)肽信號(hào)的溝通也已經(jīng)被證實(shí)可以調(diào)節(jié)一些生理活動(dòng)。人們?nèi)栽诜e極研究腦-腸-微生物網(wǎng)絡(luò)的具體功能，希望未來(lái)，更多的腸道與神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)間的密切聯(lián)系能被發(fā)現(xiàn)、被闡明，特別是在哺乳動(dòng)物和人體中的腦腸聯(lián)系。希望在不久的將來(lái)，我們能夠依此開(kāi)發(fā)出一條全新的大腦功能調(diào)節(jié)方式，更好地造福于廣大人類。