320-67-2 / 阿扎胞苷在髓系腫瘤中的重磅研究進展

阿扎胞苷（azacitidine，維達莎®）是一種去甲基化藥物，在髓系腫瘤治療中表現(xiàn)出很好的療效及安全性，改善了部分患者的生存預后?！灸[瘤資訊】在追蹤報道本次ASH的同時，特別關注了阿扎胞苷在髓系腫瘤（如MDS[骨髓增生異常綜合癥]、AML[急性髓系白血病]、CMML[慢性粒單核細胞白血病]）中的應用，阿扎胞苷與其他藥物聯(lián)合治療在本次大會上大展風采，為此特別對部分最新研究成果進行了梳理回顧，詳情如下。

【Oral 569】阿扎胞苷聯(lián)合一代CD47單抗Magrolimab（5F9）治療MDS和AML有效：Ib期研究

研究內容簡介：

該研究為Ib期研究，旨在探討阿扎胞苷聯(lián)合一代CD47單抗Magrolimab治療未治療IPSS-R中危至極高危MDS和AML（不能耐受誘導化療）患者中的安全性和療效。研究共入組43例患者（18例MDS，25例AML），28%的患者伴TP53突變。結果顯示，阿扎胞苷聯(lián)Magrolimab安全耐受性與阿扎胞苷單藥相當。29例可進行療效評估患者中，MDS中ORR為100%（13/13），CR率為54%（7/13）,5例（39%）患者獲得mCR。AML患者中，ORR為69%（11/16），CR/CRi率為50%（8/16），2例（13%）患者獲得PR，1例（6%）MLFS，5例（31%）疾病穩(wěn)定。聯(lián)合用藥組中位至治療反應時間明顯縮短，為1.9個月?；€細胞遺傳學異?；颊咧校琈DS和AML中獲得細胞遺傳學CR的患者分別為40%和44%。50%（4/8）CR/CRi的AML患者和17%（2/12）CR/mCR的MDS患者流式MRD陰性。69%（11/16）AML脫離紅細胞輸注，85%（11/13）MDS血象提升?？蛇M行療效評估的TP53突變患者中，88%（7/8）獲得了治療反應（6例AML中，5例CR/CRi，2例MDS中，1例CR，1例mCR）。MDS組中位隨訪4.9個月，AML組中位隨訪5.8個月，中位應答持續(xù)時間和OS均未達到。

【Oral 677】阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療伴TP53突變的MDS和AML：GFM2期研究

研究內容簡介：

APR-246是一種前體藥物，可自發(fā)性轉化為亞甲基奎寧環(huán)酮（MQ），MQ一種Michael受體，可與突變p53的半胱氨酸共價性結合，導致蛋白重組，引起細胞凋亡。該研究共入組了53例伴TP53突變患者，其中MDS 34例（IPSS-R極高危74%），AML 19例；89%為復雜染色體核型，中位TP53突變頻率為21%。結果顯示，阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療安全耐受性良好。意向性人群的ORR為63%，CR率為47%，16例可評估患者中，ORR為75%，CR率為56%。CR患者中，完全細胞遺傳學CR率和二代測序TP53突變陰性（突變頻率＜2%）率分別為78%（7/9）和100%（8/8）。

【Oral 676】阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療伴TP53突變的MDS和AML

研究內容簡介：

該多中心Ib/2期臨床研究旨在探討阿扎胞苷聯(lián)合APR-246在既往未接受過去甲基化治療的伴TP53突變的高危MDS、MDS/MPN以及原始細胞比例較少AML（原始細胞≤30%）中的療效。共入組55例患者，其中40例MDS，11例AML-MRC，4例CMML/MDS-MPN；85%為復雜細胞遺傳學，33%為治療相關MDS/AML。92%的患者TP53缺失突變，33%為多位點突變，中位突變頻率為25%。結果顯示，阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療安全耐受性良好。中位隨訪10.5個月，45例可評估患者的ORR為87%，CR率為53%，6例無治療反應患者中，4例疾病穩(wěn)定，2例疾病進展。中位至應答時間為2.1個月，中位應答持續(xù)時間為6.5個月。MDS的CR率為61%，AML的CR率為50%，MDS/MPN的CR率為0%，MDS/AML和MDS/MPN的ORR分別為88%和75%；完全和部分細胞遺傳學應答率分別為41%和18%。以二代測序TP53突變頻率5%為分界值，39%的患者獲得了二代測序陰性緩解，該部分患者OS較二代測序陽性患者明顯延長（12.8個月 vs 9.2個月；P=0.02）。意向性人群的中位OS為11.6個月，有治療應答患者較無應答患者OS明顯延長（12.8個月 vs 3.9個月；P＜0.0001）。

【Oral 177】阿扎胞苷聯(lián)合Hedgehog抑制劑Glasdegib治療初治較高危MDS、AML和CMML：Ib期研究

研究內容簡介：

該研究為開放、多中心、Ib期研究，入組患者為新診斷較高危MDS、AML和CMML。共入組60例患者（AML 30例，MDS 30例），30例AML患者中，中位治療時間19.2周，中位隨訪時間7.8個月。安全耐受性良好，30天死亡率為10%。8例（27%）患者獲得了CR/CRi，6例（20%）患者獲得了CR，中位至CR時間為5.5個月，中位OS無法評估，6個月存活可能性為70%。30例MDS患者（包含3例CMML）中，中位治療持續(xù)時間為19.6周，中位隨訪時間6.9個月。安全耐受性良好，30天死亡率為3%。11例（37%）患者獲得了CR/mCR/PR，5例（17%）獲得了CR。中位至CR時間為5.6個月，中位OS未達到，6個月存活可能性為78.9%。

總結

阿扎胞苷是一種表觀遺傳性治療藥物，于上世紀六七十年代問世，于2005年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準以來應用廣泛，可單用或聯(lián)合預激方案治療AML、MDS等惡性血液系統(tǒng)疾病。因大部分結合到RNA上，阿扎胞苷副作用較小，骨髓抑制較輕。早期研究表明存在如TET2突變、DNNMT3A突變等表觀遺傳性突變的患者對阿扎胞苷這類去甲基化藥物治療的效果更好。近年來，也有研究顯示TP53突變、染色體復雜核型和-7核型的患者，去甲基化藥物治療較化療獲益更大。另外，大量研究表明阿扎胞苷與多種新藥聯(lián)合治療安全耐受性良好，與單藥相比，阿扎胞苷聯(lián)合治療可提高MDS、AML及CMML患者的總反應率及完全緩解率，有助于提高患者生存，進一步改善患者預后。