32981-86-5 / 10-脫乙?；涂ǘII

【背景及概述】^[1][2]

紫衫醇是一種從紅豆杉枝葉中提取的有效的抗癌藥物，但其在紅豆杉中含 量?jī)H有0.01％，且紅豆杉屬于國(guó)家一級(jí)保護(hù)珍稀植物，自然資源有限，通過(guò)其他 原料來(lái)合成紫杉醇成為熱門話題。通過(guò)半合成得到紫杉醇的原料之一是10-脫乙 ?；涂ǘII，已有專利證明通過(guò)10-脫乙?；涂ǘII半合成方式來(lái)得到紫 杉醇是可行的。紅豆杉中含有一定量的三尖杉寧堿，在常規(guī)提取工藝中被當(dāng)做 廢料丟棄，既增加了紫杉醇的成本，也不環(huán)保。

10-脫乙?；涂ǘII分子式為C₂₉H₃₆O₁₀。分子量44.59000。如果吸入10-脫乙?；涂ǘII，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開(kāi)眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說(shuō)明書(shū)給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【合成】^[1]

一種三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII的方法，利用三尖杉寧堿和10-脫乙?；涂ǘII主體結(jié)構(gòu)相同的特點(diǎn)，通過(guò)三尖杉寧堿制備10-脫乙?；涂ǘII。本發(fā)明的三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII的方法，包括以下步驟：將三尖杉寧堿原料、堿和溶劑混合后在溫度為-10～90℃下攪拌反應(yīng) 0.5～48小時(shí)，得到10-脫乙酰基巴卡丁III溶液；進(jìn)一步，對(duì)10-脫乙?；涂ǘII溶液經(jīng)萃取和中和反應(yīng)后得到10-脫乙?；涂ǘII粗品；

【應(yīng)用】^[3]

10-脫乙?；涂ǘII主要用于合成紫杉醇，10-脫乙?；涂ǘII中含有4個(gè)游離的羥基，早期研究表明，這4個(gè)羥基的反應(yīng)活性順序?yàn)?-OH＞10-OH＞13-OH＞1-OH。如何選擇性地保 護(hù)7-OH，10-OH，使側(cè)鏈選擇性地與10-脫乙?；涂ǘII中13-OH偶聯(lián)，是半合成步驟1及2的關(guān)鍵。如：多烯紫杉醇的合成路線主要由保護(hù)、縮合、水解三個(gè)步驟組成：

1）保護(hù)步驟：10-脫乙酰基巴卡丁III式2(10-DeacetylbaccatinIII)在 有機(jī)堿條件下和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(ClCOOCH2CCl3)反應(yīng)得到7，10- 二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl10-DeacetylbaccatinII〕， 從而保護(hù)了10-脫乙酰基巴卡丁III的7-位和10-位的羥基；

2）縮合步驟：然后在強(qiáng)堿環(huán)境下，中間體式3在13位上和光旋側(cè)鏈?zhǔn)? 〔(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate〕縮合得到中間體式5；

3）水解步驟：將中間體式5在酸性條件下水解脫去7-位和10-位保護(hù)基團(tuán) 以及13-位側(cè)鏈上的乙氧乙氧基團(tuán)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多烯紫杉醇。

【主要參考資料】

[1] 潘先文;潘敬坤;夏濤;劉利.三尖杉寧堿水解制備10-脫乙?；涂ǘII的方法. CN201610120996.9，申請(qǐng)日2016-03-03

[2] 張愛(ài)平;張偉中;趙宏武;蔡志香;高卅. 一種多烯紫杉醇的合成方法. CN200610116735.6，申請(qǐng)日2006-09-29