33125-97-2 / 依托咪酯持續(xù)輸注在臨床中的應(yīng)用

與常用鎮(zhèn)靜藥丙泊酚相比，依托咪酯同樣起效迅速，鎮(zhèn)靜作用確切可靠，但對(duì)呼吸以及循環(huán)系統(tǒng)影響更小，已作為其替代藥物，單次給藥，用于危重癥、高齡患者的麻醉誘導(dǎo)。依托咪酯長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜脈輸注同樣有很高的臨床需要，但相關(guān)文獻(xiàn)較少且存在爭(zhēng)議。本文就此問(wèn)題做一綜述。

1.藥理學(xué)機(jī)制

依托咪酯是咪唑類衍生的非巴比妥類短效靜脈麻醉藥。依托咪酯分布模型符合三室藥物分布模型，分布的容積為2.2－4.5L/kg。因其與血清蛋白結(jié)合力較高，藥物代謝快，隨著持續(xù)輸注，時(shí)量相關(guān)半衰期無(wú)明顯延長(zhǎng)，不僅適合誘導(dǎo)時(shí)單次用藥，同樣適合術(shù)中維持。靜脈麻醉藥作用位點(diǎn)一般都是和γ－氨基丁酸相關(guān)，依托咪酯分子作用機(jī)制的重要靶點(diǎn)是GABA-A受體。

Forman在實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的依托咪酯，對(duì)GABA-A受體的作用方式也不同。常用劑量的依托咪酯類似于GABA-A的受體激動(dòng)劑，突觸后抑制電流的衰減時(shí)間延長(zhǎng)使得抑制的時(shí)間變長(zhǎng)，同時(shí)也活化了突觸外GABA受體。過(guò)大劑量的依托咪酯則直接作用于GABA-A受體，類似于GABA的變構(gòu)激活劑。研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯不但作用于GABA受體，還可作用于α－2β腎上腺素能受體，從而引起血管收縮而保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

2.持續(xù)輸注的爭(zhēng)議

2.1 皮質(zhì)醇的抑制

因1983年Ledingham和Watt在研究中發(fā)現(xiàn)依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，從而引起了大家的關(guān)注。依托咪酯通過(guò)影響11－β－羥化酶和17－α－羥化酶的活性，使得11－脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的量減少，11－脫氧皮質(zhì)醇增多，醛固酮減少，促腎上腺皮質(zhì)激素增多，引起了暫時(shí)性腎上腺功能不全。同樣Absalon等認(rèn)為對(duì)于危重患者而言，給予少量依托咪酯仍對(duì)皮質(zhì)醇的合成有較大影響，影響持續(xù)時(shí)間超過(guò)24h。Schenarts等也發(fā)現(xiàn)對(duì)急診患者使用0.3mg/kg的依托咪酯誘導(dǎo)后行氣管插管，對(duì)皮質(zhì)醇合成的影響時(shí)間超過(guò)12h。

Sunshine等的研究顯示，排除年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等因素，使用依托咪酯的危重患者死亡率與應(yīng)用其他麻醉誘導(dǎo)藥相比明顯增高。但近幾年的研究結(jié)果表明：在合理應(yīng)用安全劑量范圍內(nèi)，單次或（和）持續(xù)輸注依托咪酯后，血漿內(nèi)的皮質(zhì)醇雖均較用藥前有明顯下降，但未達(dá)到正常低值；部分患者手術(shù)后24h以內(nèi)可以恢復(fù)到手術(shù)前皮質(zhì)醇濃度，大多患者手術(shù)后48h內(nèi)可恢復(fù)到正常值，即使是處于危重狀態(tài)的病人，皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常也不超過(guò)49h，與危重病人死亡率升高無(wú)明顯聯(lián)系。

對(duì)于持續(xù)輸注依托咪酯的時(shí)長(zhǎng)，柴林等在老年病人中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于手術(shù)前皮質(zhì)醇濃度正常的老年病人持續(xù)輸注依托咪酯4h，病人手術(shù)中各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，并未發(fā)生其他不良反應(yīng)。李優(yōu)春的研究也顯示：應(yīng)用依托咪酯只是暫時(shí)性抑制腎上腺皮質(zhì)功能，4h內(nèi)的持續(xù)輸注是安全合理的。在急重癥及處于休克狀態(tài)的病人中，一般腎上腺皮質(zhì)功能較差，慎用依托咪酯，或者適量補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素以防止皮質(zhì)醇抑制的出現(xiàn)。對(duì)于依托咪酯引起的皮質(zhì)醇抑制，可以減少應(yīng)激過(guò)度導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同樣對(duì)于高皮質(zhì)醇血癥患者而言，長(zhǎng)時(shí)間輸注依托咪酯可以控制皮質(zhì)醇水平，所以對(duì)庫(kù)欣綜合征有治療效果。

2.2 蘇醒延遲

依托咪酯持續(xù)輸注的另一爭(zhēng)議是蘇醒及拔管時(shí)間是否會(huì)延長(zhǎng)。劉驥等的研究顯示：在鎮(zhèn)靜深度一致的前提下，靶控依托咪酯的蘇醒時(shí)間長(zhǎng)于丙泊酚組。同樣，何欣等發(fā)現(xiàn)在乳腺癌手術(shù)患者進(jìn)行依托咪酯靶控輸注時(shí)，蘇醒時(shí)間長(zhǎng)于靶控丙泊酚組。季書彪發(fā)現(xiàn)，隨著依托咪酯用量的增加，呼吸恢復(fù)時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間進(jìn)行性延長(zhǎng)。其對(duì)蘇醒時(shí)間延長(zhǎng)的解釋是，依托咪酯的應(yīng)用量逐漸增大，致使GABA受體脫敏感，從而突觸間隙的GABA含量逐漸增高，使得對(duì)神經(jīng)阻滯的時(shí)間延長(zhǎng)，最終皮層下脫抑制。而另一部分臨床研究，例如李巖在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入手術(shù)中表明，靶控輸注丙泊酚和依托咪酯在蘇醒時(shí)間上無(wú)差異性。

在李軍祥對(duì)普外科患者的研究中顯示：兩組患者蘇醒時(shí)間無(wú)差異，拔管時(shí)間依托咪酯組長(zhǎng)于丙泊酚組，主要因?yàn)橐劳羞漉ヒ鹦g(shù)后不良反應(yīng)如肌震顫等，出于安全考慮，延長(zhǎng)拔管時(shí)間。同樣應(yīng)用依托咪酯進(jìn)行靶控輸注，在婦科腹腔鏡手術(shù)麻醉效果中顯示，與丙泊酚組相比，肌肉顫動(dòng)發(fā)生率高，這印證了拔管時(shí)間延長(zhǎng)的原因。

2.3 其他不良反應(yīng)

依托咪酯無(wú)鎮(zhèn)痛作用，易術(shù)后躁動(dòng)。大劑量快速注射易引起肌陣攣以及術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，需進(jìn)行提前預(yù)防。Brock等發(fā)現(xiàn)80mg利多卡因可以緩解依托咪酯注射引起的注射痛，有效率達(dá)95%。同樣40mg利多卡因也可減少肌陣攣。對(duì)于肌陣攣的預(yù)防，臨床有很多選擇，如右美托咪定、阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、硫酸鎂、肌肉松弛劑和地佐辛等。但Sedighinejad A的研究表明，在誘導(dǎo)前靜脈注射依托咪酯0.03mg/kg可以有效降低與依托咪酯相關(guān)的肌陣攣的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。這種藥物被推薦作為預(yù)用藥，因?yàn)樗c較少的副作用相關(guān)。對(duì)于惡心、嘔吐的解決，要進(jìn)行術(shù)后早期鎮(zhèn)吐治療。

3.最新研究

因依托咪酯存在爭(zhēng)議，科學(xué)家們開始對(duì)依托咪酯衍生物進(jìn)行研究，例如衍生物MOC-carbon-etomidate，它直接作用于GABA-A受體，所以具有更強(qiáng)的催眠和鎮(zhèn)靜效果，仍保留了依托咪酯的穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，目前研究并未發(fā)現(xiàn)對(duì)腎上腺功有能抑制作用，但仍需進(jìn)一步進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

4.結(jié)論

依托咪酯麻醉的優(yōu)勢(shì)是，起效迅速，誘導(dǎo)期血壓心率平穩(wěn)，后續(xù)持續(xù)靶控輸注，鎮(zhèn)靜效果可控，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，呼吸系統(tǒng)抑制輕，蘇醒較快，不良反應(yīng)較少且可有效預(yù)防及治療，可以安全的應(yīng)用于臨床麻醉。過(guò)早的認(rèn)定依托咪酯持續(xù)輸注會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)功能抑制、蘇醒延遲是不恰當(dāng)?shù)?。其用?h以內(nèi)手術(shù)，術(shù)前無(wú)腎上腺功能障礙患者是安全的。