33689-29-1/1-羥基-1-環(huán)丙羧酸甲酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

1-羥基-1-環(huán)丙羧酸甲酯是一種有機(jī)中間體。由于許多含環(huán)丙烷亞結(jié)構(gòu)單元的化合物都具有很好的生物活性，因此環(huán)丙烷在藥物設(shè)計(jì)中有著非常廣泛的應(yīng)用，如許多雜環(huán)類(lèi)藥物、多肽生物藥物、農(nóng)業(yè)廣泛應(yīng)用的殺蟲(chóng)劑的分子中都具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)單元。

制備^[1]

將1-氨基環(huán)丙基甲酸甲酯(3.41g，29.6mmol，1.0eq)溶于40ml的硫酸水溶液A(將98％濃硫酸1.62mL加入水中制備獲得，硫酸摩爾當(dāng)量為1.0eq)中，冰浴降溫至0-5℃，向該反應(yīng)液中加入10ml的亞硝酸鈉(2.25g，32.6mmol，1.1eq)水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將上述反應(yīng)液滴加到回流的100ml硫酸水溶液B(將98％濃硫酸1.62mL加入水中制備獲得，硫酸摩爾當(dāng)量為1.0eq)中。滴加完成后，停止加熱，冷卻至室溫，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，乙酸乙酯(3*100mL)萃取三次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮有機(jī)相，得到1-羥基-1-環(huán)丙羧酸甲酯(2.57g，22.1mmol)，無(wú)色油狀液體，收率74.8％。1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.951-0.959(t,2h),1.112-1.121(t,2h),3.624(s，3H)，6.177(s，1H)。

應(yīng)用^[2]

1-羥基-1-環(huán)丙羧酸甲酯可用于制備4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷，4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷或其鹽是一種應(yīng)用廣泛的醫(yī)藥中間體。

步驟1：中間體1的制備

10℃下，將1-羥基-1-環(huán)丙羧酸甲酯(50.00g，0.43mol)加到四氫呋喃(400mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，同溫度下分批加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)60％的氫化鈉(34.4g，0.86mol)，加完10℃下反應(yīng)15分鐘，再加入溴乙腈(103.2g，0.86mol)，10℃下反應(yīng)15分鐘后，0℃下緩慢滴加水(100mL)淬滅，加水(400mL)，乙酸乙酯(200mL*2)萃取水相，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)相，濃縮有機(jī)相，制砂柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:1)得61.3g淡黃色液體，即中間體1，收率為92％。

步驟2：中間體2的制備

將中間體1(40g，0.258mol)，雷尼鎳(2g)和濃鹽酸(22mL)依次加入四氫呋喃(400mL)中，50℃下，通氫氣在10個(gè)大氣壓下反應(yīng)16h，過(guò)濾除去雷尼鎳，濃縮母液，殘?jiān)尤胍宜嵋阴?500mL)打漿，過(guò)濾，干燥得白色固體39.4g，即中間體2，收率78％。

步驟3：中間體3的制備

將中間體2(20g，0.102mol)加入到四氫呋喃(100mL)中，再加入二異丙基乙胺(52.7g，0.408mol)，50℃反應(yīng)8h，濃縮經(jīng)柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)得白色固體11.0g，即中間體3，收率85％。

步驟4：4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷的制備

將中間體3(5g，0.039mol)加入到四氫呋喃(100mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0℃下將四氫呋喃硼烷(10g，0.117mol)緩慢滴加到中間體3的四氫呋喃溶液中，滴完升至室溫反應(yīng)16h，0℃下，依次緩慢滴加水(8mL)，質(zhì)量濃度為15％的NaOH水溶液(6mL)，加完攪拌15min，過(guò)濾，干燥濃縮母液，柱層析后(乙酸乙酯)，濃縮干燥，得淡黃色固體3.64g，即4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷，收率82％。MS(ESI+APCI)M+calcd for C6H11NO：113.1；found：114.1。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201911251257.3 一種1-羥基環(huán)丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201810533144.1 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷或其鹽的中間體及制備方法