338-98-7 / 醋酸異氟潑尼松的制備

背景及概述^[1]

醋酸異氟潑尼松是一種潑尼松龍衍生物。潑尼松龍及其衍生物是中效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，其產(chǎn)品有：潑尼松龍、潑尼松龍醋酸酯。潑尼松龍磷酸鈉等等。其療效與潑尼松相當(dāng)，抗炎作用較強(qiáng)，是氫化可的松的3～5倍，但水鹽代謝作用很弱，一般不易引起水電解質(zhì)紊亂等副作用。目前產(chǎn)品有口服劑和注射用，也可以外用于皮膚。

制備^[1]

環(huán)氧反應(yīng)：9，11?環(huán)氧?17α?羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮

在反應(yīng)瓶中加入10g的17α?羥基?1，4，9?三烯?孕甾?3，20?二酮(CN1896090)，50ml的丙酮，攪拌，降溫到0℃，在30分鐘內(nèi)加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5?10℃下反應(yīng)1.5小時(shí)，加入10％碳酸鈉水溶液中和到PH＝6.5，控制溫度在5±2℃，于1小時(shí)內(nèi)加入10％氫氧化鈉水溶液10ml，控溫5±2℃下反應(yīng)2小時(shí)，醋酸中和到PH＝7，減壓濃縮至沒(méi)有丙酮味，稀釋到冰水中，過(guò)濾，干燥，得到10.5g環(huán)氧物(9)。

開(kāi)環(huán)反應(yīng)：9α?氟?11β，17α?二羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮

反用瓶中加入10.5g環(huán)氧物(9)，60ml四氫呋喃，攪拌，降溫到?5℃，加入30ml47％氟化氫水溶液，保持在?5～0℃反應(yīng)1小時(shí)，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至PH＝7，過(guò)濾，干燥，得到10.3g的開(kāi)環(huán)物(10)。

上碘反應(yīng)：9α?氟?21?雙碘?11β，17α?二羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮；

反應(yīng)瓶中加入甲醇50ml和四氫呋喃30ml，氧化鈣6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無(wú)水氯化鈣8.3g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒14.5g，反應(yīng)瓶中加入10.3g的開(kāi)環(huán)物(10)，充氮?dú)猓販赜?±5℃，滴加碘溶液，約3小時(shí)滴完，再反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2％氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時(shí)，靜置1小時(shí)，過(guò)濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(11)，本品不穩(wěn)定，無(wú)需干燥，放置時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，待用。

置換反應(yīng)：9α?氟?11β，17α，21?三羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮?21?醋酸酯

反應(yīng)瓶中加入DMF50ml，醋酸1ml，醋酸鈉1.5g，加入碘化物(11)，室攪拌1小時(shí)后升溫至35℃再攪拌1小時(shí)，之后再升至60±2℃攪拌2小時(shí)，降至室溫，稀釋于500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，小體積時(shí)沖入乙酯，析出固體，0±2℃靜置2小時(shí)，過(guò)濾，少量乙酯洗滌物料，干燥，得10.1g的醋酸異氟潑尼松。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200710061258.2 潑尼松龍及其衍生物的制備