34157-83-0 / Cell/Nat Med/JCI Insight |雷公藤紅素有望成為世界首款減肥中藥類藥物，減肥效果勝過手術(shù)！

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盡管醫(yī)學(xué)取得了重大進(jìn)步，但尚未發(fā)現(xiàn)有效的肥胖癥藥物治療方法。二十年前瘦素的發(fā)現(xiàn)為治療肥胖帶來了希望。然而，瘦素抵抗的發(fā)展一直是一個(gè)很大的障礙，減輕了以瘦素為中心的肥胖治療。

2015年5月21日，哈佛醫(yī)學(xué)院Umut Ozcan團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為“Treatment of Obesity with Celastrol”的研究論文，該研究使用計(jì)算機(jī)藥物篩選方法，發(fā)現(xiàn)從雷公藤植物根部提取的五環(huán)三萜烯雷公藤紅素（Celastrol）是一種強(qiáng)大的抗肥胖劑。雷公藤紅素抑制食物攝入，阻止能量消耗的減少，并通過增加瘦素敏感性使高瘦素飲食誘導(dǎo)的肥胖 (DIO) 小鼠體重減輕高達(dá) 45%，但它在瘦素缺乏 (ob/ob) 和瘦素受體缺乏 (db/db) 小鼠模型中無效。這些結(jié)果表明雷公藤紅素是一種瘦素增敏劑，是一種有前途的治療肥胖癥的藥物。

另外，2019年3月4日，哈佛醫(yī)學(xué)院Umut Ozcan團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine在線發(fā)表題為“IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects”的研究論文，該研究通過對雷公藤紅素處理的 DIO、lean 和 db/db 小鼠的下丘腦轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行時(shí)間分辨分析，將白介素 1 受體 1 (IL1R1) 確定為雷公藤紅素作用的介質(zhì)。該研究證明 IL1R1 缺陷小鼠完全抵抗雷公藤紅素在瘦素致敏和治療肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用。因此，該研究發(fā)現(xiàn)IL1R1 是雷公藤紅素代謝作用的“看門人”。

2021年9月22日，鄭州大學(xué)，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，復(fù)旦大學(xué)等多單位合作在JCI Insight在線發(fā)表題為“PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism”的研究論文（傳送門），該研究調(diào)查了阿黑皮素原特異性（POMC 特異性）PERK 缺乏對能量平衡和葡萄糖代謝的影響。在 POMC 神經(jīng)元中缺乏 PERK 的雄性小鼠在高脂肪飲食下表現(xiàn)出能量平衡的改善，顯示食物攝入量和體重減少，與葡萄糖和胰島素耐受性的變化無關(guān)。在 POMC 神經(jīng)元中具有 PERK 缺陷的小鼠中，雷公藤紅素誘導(dǎo)的瘦素敏感性和能量平衡的改善減弱，從而擴(kuò)展了這些觀察結(jié)果?？偠灾@些數(shù)據(jù)表明雄性小鼠中 POMC 特異性 PERK 缺陷可提供針對 DIO 的保護(hù)，可能為治療糖尿病和代謝綜合征提供新的治療靶點(diǎn)。

2008 年，世界衛(wèi)生組織 (WHO) 估計(jì)全球有 14 億成年人超重；其中，2 億男性和 3 億女性肥胖。據(jù)預(yù)測，到 2030 年，世界上將有超過 10 億人肥胖。肥胖是導(dǎo)致 2 型糖尿病、心血管疾病、高血壓和非酒精性脂肪性肝炎等疾病的主要原因，所有這些疾病都會(huì)降低生活質(zhì)量和壽命。

從外周到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的營養(yǎng)和激素輸入由維持生物體能量平衡的復(fù)雜神經(jīng)元回路調(diào)控。瘦素是一種脂肪細(xì)胞衍生的激素，它是將有關(guān)外周能量儲存的信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要信使。。然而，利用瘦素的厭食作用治療肥胖癥的最初希望很快就破滅了，因?yàn)楹苊黠@，盡管在肥胖的小鼠模型和肥胖的人類中存在非常高水平的循環(huán)瘦素，但這種激素在產(chǎn)生飽腹感和抑制食欲方面是無效的。盡管進(jìn)行了長期的研究努力，但尚未發(fā)現(xiàn)可以減輕瘦素抵抗的藥物。

文章模式圖（圖源自Cell）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 穩(wěn)態(tài)的擾動(dòng)主要由未折疊蛋白的積累引發(fā)，導(dǎo)致稱為 ER 應(yīng)激的狀況的發(fā)展和激活稱為未折疊蛋白反應(yīng) (UPR) 的復(fù)雜信號級聯(lián)反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與多種代謝疾病的病理生理學(xué)密切相關(guān)，包括肥胖。先前的觀察表明，大腦中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的增加在瘦素抵抗的發(fā)展以及肥胖的發(fā)展中起著核心作用。具體而言，神經(jīng)元中 X-box 結(jié)合蛋白 1 (XBP1) 的消耗會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加、嚴(yán)重的瘦素血癥、瘦素抵抗和肥胖。另一方面，在體外和體內(nèi)環(huán)境中過表達(dá)剪接形式的 XBP1 (XBP1S) 會(huì)增加瘦素敏感性。

使用不同的操作來干擾 ER 系統(tǒng)以減少 ER 脅迫可能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。例如，轉(zhuǎn)錄因子，如 XBP1S 或激活轉(zhuǎn)錄因子-6 (ATF6)，增加分子伴侶的表達(dá)并減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而SERCA2B的表達(dá)在肝臟中降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而不會(huì)改變伴侶蛋白的表達(dá)。在這兩種情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激都會(huì)減少，但在一種情況下伴隨著分子伴侶表達(dá)的上調(diào)，而在另一種情況下則沒有。因此，根據(jù)具體的操作，從應(yīng)激到非應(yīng)激 ER 的轉(zhuǎn)變可能具有不同的穩(wěn)態(tài)結(jié)果，包括 ER 應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)增加、不變或減少。這意味著穩(wěn)態(tài) ER 條件可以隨著同一組基因的上調(diào)或下調(diào)而表現(xiàn)出來。

該研究使用計(jì)算機(jī)藥物篩選方法，發(fā)現(xiàn)從雷公藤植物根部提取的五環(huán)三萜烯雷公藤紅素（Celastrol）是一種強(qiáng)大的抗肥胖劑。雷公藤紅素抑制食物攝入，阻止能量消耗的減少，并通過增加瘦素敏感性使高瘦素飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)小鼠體重減輕高達(dá) 45%，但它在瘦素缺乏 (ob/ob) 和瘦素受體缺乏 (db/db) 小鼠模型中無效。這些結(jié)果表明雷公藤紅素是一種瘦素增敏劑，是一種有前途的治療肥胖癥的藥物。

ps：本文討論的不是雷公藤，而是研究它的活性成分，雷公藤紅素，這是單一成分，作用機(jī)理比較清楚，不涉及雷公藤其它毒性不明的化學(xué)成分。千萬不要等同于雷公藤哦！

參考消息：

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

https://insight.jci.org/articles/view/145306