3426-71-9 / N-(芐羰氧基)羥基胺的制備

背景及概述^[1]

N-(芐羰氧基)羥基胺可作為醫(yī)藥合成中間體，如可作為替格瑞洛合成中間體，替格瑞洛(Ticagrelor)屬于抗血小板聚集類抗血栓新藥，于2011年7月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2012年11月，獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，正式在中國(guó)上市。替格瑞洛與抗血小板藥物氯吡格雷、普拉格雷相比，具有見(jiàn)效快、藥效高、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，就被眾多國(guó)際治療指南推薦用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)治療。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將92.9g(0.876mol)Na₂CO₃和300mL純化水加入到1L三口瓶中，機(jī)械攪拌使Na₂CO₃全部溶解，加入46.83g(0.674mol)鹽酸羥胺，室溫?cái)嚢柘?，滴?20mL含有100g(0.587mol)氯甲酸芐酯的二氯甲烷溶液，約4h滴完；室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后，加入300mL純化水，分液，水層用二氯甲烷萃取(150mL×3)；合并二氯甲烷相，用300mL飽和食鹽水洗滌，20.0g無(wú)水硫酸鈉干燥；抽濾，濾液在45℃下減壓蒸餾除去溶劑得粗品化合物N-(芐羰氧基)羥基胺。粗品加入100mL二氯甲烷加熱使其完全溶解，冷卻，冰水浴下，滴加300mL石油醚，0℃下養(yǎng)晶1h，抽濾，用預(yù)冷的(200mL，石油醚：二氯甲烷＝3：1，體積比)混合溶劑洗滌，35℃減壓干燥5h，得白色粉末狀固體N-(芐羰氧基)羥基胺63.0g，總收率：64％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.37～7.30(m，5H)，5.15(s，2H)；ESI-MS(m/z)：168.1(M+H+)，185.1(M+NH₄+)。

報(bào)道二、

鹽酸羥胺（1.5mmol）和無(wú)水碳酸鉀（0.75mmol）溶解在乙醚：水為1：1的混合溶劑中，攪拌約1h，釋放CO₂。0℃分批添加氯甲酸芐酯（1.0mmol），在室溫下攪拌5～16h。過(guò)濾除去有機(jī)相中的固體，用乙醚洗滌回收水相中的殘留產(chǎn)物。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮得到無(wú)色液體，過(guò)夜結(jié)晶得N-(芐羰氧基)羥基胺。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201711297945.4一種替格瑞洛中間體的合成工藝

[2]CN201410081155.2一種應(yīng)用南極假絲酵母脂肪酶B生產(chǎn)替卡格雷手性藥物中間體的方法