34787-01-4/替卡西林的制備

背景及概述^[1][2]

為解決青霉素存在的缺陷，利用從青霉素發(fā)酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid，6-APA）為原料發(fā)展了許多半合成青霉素，其中包括光譜長(zhǎng)效青霉素類抗生素替卡西林鈉（TicarcillinDisodium，化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸）

替卡西林是英國(guó)Beecham公司所創(chuàng)制的半合成青霉素。迄今為止已有很多有關(guān)替卡西林及其改進(jìn)后的合成方法專利，目前未見(jiàn)國(guó)內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)該產(chǎn)品的方法報(bào)道。合成替卡西林首先需要合成出替卡西林單鈉單水化合物，然后通過(guò)凍干法或溶媒法生產(chǎn)替卡西林，提供一種生產(chǎn)簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高的替卡西林單水化合物的制備方法，是替卡西林合成的關(guān)鍵。

合成替卡西林水化合物的基本原理如下：

3-噻吩丙二酸酯與二氯亞砜反應(yīng)，一方面要求該反應(yīng)形成單酰氯，另一方面形成分子內(nèi)保護(hù)，除去溶劑減少反應(yīng)過(guò)程中形成的過(guò)氧化物，實(shí)現(xiàn)安全生產(chǎn)是該步驟的技術(shù)關(guān)鍵。加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)的水溶液時(shí)，反應(yīng)物始終保持pH成為緩沖狀態(tài)，控制反應(yīng)溫度和調(diào)節(jié)加酸的速度，保證反應(yīng)液中的替卡西林側(cè)鏈上的酯變成酸，并且不脫羧。替卡西林是由替卡西林單水化合物經(jīng)過(guò)凍干轉(zhuǎn)化而成，其中所凍溶液的濃度和凍干曲線都是該步驟的關(guān)鍵。

理化性質(zhì)^[1]

替卡西林為半合成的青霉素.最早在日本上市，是一種新結(jié)構(gòu)的青霉素，對(duì)于嚴(yán)重革蘭氏陰性菌感染特別有效。其常用制劑為注射用替卡西林鈉/克拉維酸鉀。它的抗菌譜與羧芐青霉素類似。但其對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性是羧芐青霉素的2～4倍。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌相對(duì)活性較低，而對(duì)于革蘭氏陰性菌的活性要高。在臨床上多用替卡西林鈉與克拉維酸鉀的復(fù)方制劑，兩者配合既擴(kuò)大了抗菌譜，又增強(qiáng)了抗菌活性。從而起到很好的抗菌作用。

由于該產(chǎn)品具具較高的吸濕性，結(jié)構(gòu)上具有兩個(gè)羧基，兩個(gè)羧基均能成鹽，但成鹽的動(dòng)力學(xué)速率不同，成鹽過(guò)程容易產(chǎn)生單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，為非藥用形式，通常呈膏狀，其內(nèi)包裹了較多溶劑，導(dǎo)致最終產(chǎn)品溶媒殘留過(guò)高、色級(jí)偏高、純度低，并且其穩(wěn)定性較差。目前，制備替卡西林二鈉鹽的方法主要有凍干法，噴霧干燥法以及Slurry法。

應(yīng)用^[3]

制備替卡西林鈉鹽：

在0℃下，將含50g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀釋，加2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，10℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入100mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽。

制備^[2]

在反應(yīng)罐中加入360kg異丙醚和56kg3-噻吩丙二酸二乙酯將其加熱到50℃，再向其中加入230g三乙胺及43.2kg二氯亞砜，降至室溫反應(yīng)1小時(shí)，隨后降溫到10℃，在20℃下減壓蒸出170kg溶液，降溫到0℃，繼續(xù)濃縮，將所得的反應(yīng)液壓入高位罐0℃保存?zhèn)溆谩?/p>

在反應(yīng)罐中加入335kg蒸餾水，降溫到10℃，加入59.5kg6-氨基青霉烷酸并在10℃下加入12kg氫氧化鈉使6-氨基青霉烷酸溶解，調(diào)節(jié)pH在7.4～7.8范圍內(nèi)。加入100kg碳酸氫鈉和100kg丙酮，降溫到-5℃，加入上步反應(yīng)物，在加入過(guò)程中，pH控制在6.8～7.2之間。加完后0℃反應(yīng)1小時(shí)。用15％的稀鹽酸調(diào)pH為5.0。分相，水相加4.5kg活性炭和8kg珍珠鹽于5℃下脫色30分鐘，過(guò)濾，用50kg水洗滌濾餅，合并濾液到反應(yīng)罐，加入122kg15％的稀鹽酸和500kg甲基異丁基酮，分相，保留有機(jī)相，控制有機(jī)相水份不超過(guò)6％。

25℃，在有機(jī)相中加入210kg1mol/L的異辛酸鈉/丙酮溶液，調(diào)節(jié)pH值于3.5～3.8之間，加入晶種，養(yǎng)晶1小時(shí)。過(guò)濾，用200kg丙酮洗滌濾餅兩次，30℃真空干燥洗滌后的濾餅4小時(shí)，得替卡西林單鈉94kg。在溶解罐中將替卡西林單鈉溶成30％的溶液，加入鹽酸，然后加入5kg活性炭脫色，無(wú)菌過(guò)濾，然后壓濾至無(wú)菌室入凍干機(jī)凍干即得無(wú)菌替卡西林。

主要參考資料

[1]朱思原, 張曼, & 沈京玲. (2013). 磺芐西林、舒他西林、美洛西林、替卡西林的太赫茲指紋譜. 紅外與激光工程, 42(2), 626-630.

[2] 鐘雅妮, 劉俊華, 林小潔, & 李小嬋. (2011). Hplc法測(cè)定替卡西林鈉克拉維酸鉀（15∶1）中的高分子雜質(zhì). 藥物分析雜志(5), 871-874.

[3] 鄧笑偉, & 劉長(zhǎng)庭. (2007). 復(fù)方磺胺甲(口惡)唑與替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用對(duì)嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌體外抗菌活性的研究. 中國(guó)抗生素雜志, 32(3), 178-180.