手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
3-溴-4-甲氧基苯甲醛是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備異香蘭素和氯比普蘭。
一、用于制備異香蘭素
異香蘭素別名異香蘭醛，亦稱異香莢蘭素，化學(xué)名3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，為白 色或淡黃色晶狀粉末或針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)116～117℃，沸點(diǎn)179℃，具有香莢蘭豆香氣及濃郁 的奶香,是食品添加劑行業(yè)中不可缺少的重要原料，可作為香料、香精、食品及化妝品添加 劑，同時(shí)還用作植物生長調(diào)節(jié)劑及藥物中間體。CN201710330196.4提供一種原料價(jià)廉易得、各步產(chǎn)物收率高、操作 簡單以適于工業(yè)化生產(chǎn)的異香蘭素的合成新工藝。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種異香蘭素的合成新工藝，以4-羥基苯甲醛為原料，先與溴素反應(yīng)得到3-溴-4- 羥基苯甲醛，再與碘甲烷反應(yīng)得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛，然后在氫氧化鈉與氯化亞銅作用 下經(jīng)水解制得異香蘭素。
一種異香蘭素的合成新工藝，包括下列步驟：
(1)向反應(yīng)容器中加入溶劑，再加入4-羥基苯甲醛，控制溫度滴加溴素，滴加完畢 后保溫反應(yīng)，中控原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，經(jīng)萃取、濃縮、重結(jié)晶得到3-溴-4-羥基苯甲醛；
(2)將3-溴-4-羥基苯甲醛投入反應(yīng)容器中，再投入溶劑和無機(jī)堿，控制溫度滴加碘甲烷，中控原料反應(yīng)完全后濃縮反應(yīng)液，將濃縮剩余物加入冰水中，析出固體，經(jīng)重結(jié)晶得到3-溴-4-甲氧基苯甲醛；
(3)將3-溴-4-甲氧基苯甲醛投入反應(yīng)容器中，再投入30％液堿、催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，控制反應(yīng)溫度，中控原料反應(yīng)完全后，過濾，調(diào)酸，析出固體，經(jīng)重結(jié)晶得到產(chǎn)品異香蘭素。
具體合成路線如下：
二、用于制備一種PDE4抑制劑氯比普蘭
磷酸二酯酶4(PDE4)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能有密切的關(guān)系，其抑制劑 被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的新抗炎藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物。第一代PDE4抑制劑如咯利普蘭具有很好的抗抑郁效果，導(dǎo)致其不能上市的原因是 抑制PDE4所帶來的惡心嘔吐等副反應(yīng)。與第一代PDE4抑制劑相比，第二代PDE4抑制劑具有 更好的治療效果，但至今還沒有能避免嘔吐的PDE4抑制劑上市。CN201611164170.9公開了一種PDE4抑制劑氯比普蘭的制備方法，實(shí)驗(yàn)證明，該方法的產(chǎn)率高達(dá)71％。本制備方法的合成路線為：
包括以下步驟：
(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛為起始原料A，還原反應(yīng)生成化合物B，即3-溴-4-甲氧基苯甲醇；
(2)將化合物B與間氯苯硼酸，在鈀鹽催化劑的催化下，進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，生成化合物C；
(3)將化合物C用氯化試劑進(jìn)行氯化，生成化合物D；
(4)將原料化合物A1與3,6-二氯噠嗪，加熱至回流反應(yīng)，生成化合物A2；化合物A2與 醋酸鈉加熱回流反應(yīng)，生成化合物A3；
(5)將化合物D和化合物A3在堿性條件下回流反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物E氯比普蘭。
本發(fā)明的制備方法相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)率高達(dá)64-71％，較之前的合成方法產(chǎn)率提高42.2％-57.8％，且原料易得價(jià)廉，反應(yīng)條件溫和，對設(shè)備要求低，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明為氯比普蘭的合成方法提供了一條高效易行的新途徑。
[1] CN201710330196.4 一種異香蘭素的合成新工藝
[2] CN201611164170.9 一種PDE4抑制劑氯比普蘭的制備方法