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膽汁酸(bile acid, BA)是由高度不溶于水的膽固醇在肝臟通過(guò)分解代謝產(chǎn)生的可溶于水的化合物。BA分子通常由4個(gè)固醇環(huán)和1條由5個(gè)碳原子構(gòu)成的酸性支鏈組成，其中固醇環(huán)形成的晶格結(jié)構(gòu)包含1個(gè)凸起的疏水面和1個(gè)凹陷的親水面，酸性支鏈則通常與甘氨酸或?；撬岚l(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成不同種類的BA。BA通過(guò)兩性分子結(jié)構(gòu)形成膠束促進(jìn)腸道對(duì)食物中脂類和脂溶性維生素的消化吸收。此外，BA中羥基的數(shù)量和位置決定其疏水性，強(qiáng)疏水性常伴隨強(qiáng)細(xì)胞毒性。近年來(lái)，BA受體法尼醇X受體(FXR)、G蛋白偶聯(lián)BA受體1(又稱TGR5)和維生素D受體(VDR)的相繼發(fā)現(xiàn)以及這些受體對(duì)葡萄糖、脂類和BA代謝的調(diào)節(jié)作用賦予了BA更多的生理調(diào)控功能。
本文主要圍繞BA的分類、營(yíng)養(yǎng)生理功能、BA穩(wěn)態(tài)及營(yíng)養(yǎng)對(duì)BA穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)進(jìn)行簡(jiǎn)述。
根據(jù)合成部位BA分為初級(jí)BA和次級(jí)BA。
肝臟合成的BA為初級(jí)BA，這個(gè)過(guò)程分別由膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)及下游酶介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和固醇27α羥化酶(CY27A1)及下游酶介導(dǎo)的替代途經(jīng)組成，2條通路分別合成了大約75%和25%的BA。不同物種間初級(jí)BA差異較大，人上主要由膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)組成，嚙齒動(dòng)物上主要由CA、α-鼠膽酸(α-MCA)和β-鼠膽酸(β-MCA)組成，豬上主要由豬膽酸(HCA)、CDCA和CA組成。BA的兩性性質(zhì)決定了其在向膽管腔分泌之前，初級(jí)BA通常與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合形成甘氨結(jié)合型膽汁酸(G-BA)或?；墙Y(jié)合型膽汁酸(T-BA)，從而阻止非結(jié)合型BA以被動(dòng)擴(kuò)散方式重新返回肝臟。不同物種上結(jié)合型BA組成也不相同，例如人血液中BA均以G-BA為主，而嚙齒動(dòng)物以T-BA為主。
結(jié)合型BA進(jìn)入腸道后經(jīng)腸道微生物加工修飾后生成的BA為次級(jí)BA。由于次級(jí)BA均由初級(jí)BA代謝產(chǎn)生，故物種間也存在差異。例如, 人上主要包括石膽酸(LCA)和脫氧膽酸(DCA)，嚙齒動(dòng)物上主要包括ω-鼠膽酸(ω-MCA)、熊脫氧膽酸(UDCA)、DCA和LCA，豬上則主要包括豬脫氧膽酸(HDCA)、DCA、LCA和UDCA。重吸收返回肝臟的次級(jí)BA通常以T-BA或G-BA形式存在。
脂類是動(dòng)物主要的能量?jī)?chǔ)存、信號(hào)傳導(dǎo)以及質(zhì)膜骨架成分，對(duì)動(dòng)物健康具有至關(guān)重要的作用。BA通過(guò)形成混合膠束促使脂類和脂溶性維生素的溶解、消化和吸收。小腸中，膠束的形成使脂肪酸和甘油一酯的含量提升大約1 000倍，進(jìn)而使脂類物質(zhì)的擴(kuò)散速度加快大約100倍。但是，只有當(dāng)BA濃度超過(guò)其臨界膠束濃度，混合膠束才能有效發(fā)揮其功能。因此，小腸中BA濃度對(duì)于食物中脂類和脂溶性維生素溶解、消化和吸收具有至關(guān)重要的作用。
此外，BA對(duì)脂類和脂溶性維生素消化吸收的作用存在劑量和組成差異。在不影響肉雞平均日采食量的前提下，飼糧添加豬膽汁酸可以顯著提高脂蛋白連接酶、脂肪酶活性和第1-42天平均日增重，顯著降低第1-42天料重比。人食物中額外添加CA也可顯著提高膽固醇吸收。然而，較低劑量(40 mg/kg)豬膽汁酸并不會(huì)提高飼糧脂肪和脂溶性維生素消化吸收，而只有較高劑量(60和80 mg/kg)豬膽汁酸可以顯著改善肉雞生長(zhǎng)性狀。此外，與CA相比，人食物中添加CDCA不僅不能提高膽固醇吸收，甚至產(chǎn)生相反效果，這與家禽和豬上研究結(jié)果一致。這些BA效果的不同可能與機(jī)體對(duì)不同BA的應(yīng)答有關(guān)。
對(duì)上述結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，CA在顯著提高腸腔內(nèi)CA以及總膽汁酸(TBA)濃度的同時(shí)，對(duì)其他種類BA影響很小，相反，CDCA并不能提高腸腔內(nèi)CDCA濃度以及餐后TBA濃度峰值，DCA雖然提高了腸腔中DCA濃度，但是其腸腔內(nèi)TBA濃度峰值并未改變。
肝臟位于消化道和全身循環(huán)的中央位置，在機(jī)體葡萄糖代謝和脂代謝上發(fā)揮著關(guān)鍵作用。肝臟一方面可以通過(guò)肝糖原和糖異生作用維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，另一方面通過(guò)吸收食物中甘油三酯和膽固醇合成新的膽固醇，新合成的膽固醇在肝臟作用下合成BA，進(jìn)一步作用于腸道，發(fā)揮其促進(jìn)脂類代謝作用。肝臟代謝異常會(huì)導(dǎo)致包括糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生，因此，維持肝臟代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)動(dòng)物和人類健康具有十分重要作用。
2.2.1 BA與葡萄糖代謝
作為FXR的內(nèi)源配體，BA通過(guò)激活FXR調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，該調(diào)節(jié)存在時(shí)間和組織效應(yīng)。FXR激動(dòng)劑CA和人工合成GW4064短期(5-16 d)處理小鼠均可通過(guò)抑制糖異生途徑進(jìn)而顯著降低葡萄糖含量。意料之外的是，GW4064長(zhǎng)期處理小鼠卻會(huì)產(chǎn)生相反效果。GW4064長(zhǎng)期(3個(gè)月)處理高脂飼糧飼喂小鼠可顯著提高血液葡萄糖含量和葡萄糖不耐受性，這種相反的結(jié)果與小鼠BA合成降低和BA池減少有關(guān)，使用CA替代GW4064可以逆轉(zhuǎn)上述代謝異常。以上結(jié)果提示，長(zhǎng)期使用合成的FXR激動(dòng)劑并不利于葡萄糖代謝的長(zhǎng)期調(diào)節(jié)，天然BA在葡萄糖代謝長(zhǎng)期調(diào)節(jié)中效果更趨于穩(wěn)定。肝臟和腸道是FXR基因表達(dá)水平最高的部位，然而腸道與肝臟FXR的激活會(huì)產(chǎn)生截然不同的功效。小鼠上研究發(fā)現(xiàn)，BA可通過(guò)激活肝臟FXR降低禁食葡萄糖水平，主要表現(xiàn)為促進(jìn)肝糖原合成和降低糖異生。相反，阻止腸道FXR基因表達(dá)反而有助于機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持。
BA還可通過(guò)激活TGR5調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在腸道、膽囊、棕色和白色脂肪組織、骨骼肌、大腦和胰腺中廣泛表達(dá)。BA激活腸道FXR會(huì)抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，相反，BA激活TGR5可促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1，后者可作用于胰腺β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。腸道FXR與TGR5對(duì)GLP-1的相反調(diào)控意味著腸道L細(xì)胞TGR5的激活可能是采食后的一種快速響應(yīng)，而FXR的激活可能是一種延遲的響應(yīng)。
2.2.2 BA與脂類代謝
除了參與食物中脂類和脂溶性維生素溶解、消化和吸收之外，BA還以其他途徑參與調(diào)節(jié)脂類代謝。與健康人相比，膽結(jié)石病人有更高的膽固醇合成、更低的BA合成和更少的BA池，進(jìn)而導(dǎo)致更多的膽固醇分泌進(jìn)入膽汁。早期研究發(fā)現(xiàn)，采用CA、CDCA和UDCA可以溶解膽結(jié)石。一方面，BA(例如CDCA)可以在膽囊中溶解膽固醇進(jìn)而破壞其結(jié)晶和膽結(jié)石的形成；另一方面，BA還可通過(guò)激活FXR調(diào)節(jié)脂類代謝。與葡萄糖代謝相似的是，BA或GW4064短期處理均可通過(guò)激活FXR改變參與脂肪酸、甘油三酯和脂蛋白代謝的基因表達(dá)，顯著降低血漿甘油三酯和膽固醇含量，維持正常脂質(zhì)代謝。GW4064長(zhǎng)期處理反而會(huì)顯著提高高脂飼糧誘導(dǎo)的血液中甘油三酯累積，使用CA替代GW4064可以完全阻止這種現(xiàn)象發(fā)生。這意味著長(zhǎng)期使用合成的FXR激動(dòng)劑也不利于脂類代謝的長(zhǎng)期調(diào)節(jié)，天然BA在脂類代謝長(zhǎng)期調(diào)節(jié)中效果更趨穩(wěn)定。此外，BA還可通過(guò)激活FXR調(diào)節(jié)自身代謝，使BA維持在相對(duì)恒定水平，該部分將在3.1詳細(xì)描述。綜合前述，BA在調(diào)節(jié)機(jī)體脂類代謝中具有極其重要的作用。
不同BA對(duì)于腸道細(xì)胞的增殖可能具有不同的調(diào)節(jié)作用。與野生型小鼠相比，F(xiàn)XR敲除小鼠結(jié)腸細(xì)胞增殖速度更快。與此一致的是，CA、CDCA、DCA和LCA均可抑制大鼠小腸細(xì)胞增殖。相反的是，TCA處理可以促進(jìn)大鼠小腸細(xì)胞增殖，而CDCA處理可顯著提高全靜脈營(yíng)養(yǎng)仔豬小腸重量及回腸絨隱比，同時(shí)改善腸外營(yíng)養(yǎng)引起的FXR下游標(biāo)志因子成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)19和促腸道生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)因子胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)分泌的下降。這些不一致的結(jié)果提示，除了FXR之外，還有其他途徑參與調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞的增殖。BA對(duì)腸道細(xì)胞增殖的調(diào)控可能是通過(guò)影響酪氨酸激酶、表皮生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、TGR5以及FXR信號(hào)通路共同起作用。
除了調(diào)節(jié)腸細(xì)胞的增殖外，維持FXR的活性還有助于緩解炎癥并維持腸道上皮屏障的完整性，抑制微生物進(jìn)入腸道，進(jìn)而調(diào)控腸道微生物生長(zhǎng)。研究顯示，F(xiàn)XR激動(dòng)劑可抑制腸道巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、環(huán)氧合酶-1和環(huán)氧合酶-2等基因表達(dá)。同時(shí)，野生型小鼠灌喂FXR激動(dòng)劑INT747可以顯著緩解葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸道炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、形態(tài)學(xué)評(píng)分下降和杯狀細(xì)胞損失等結(jié)腸炎癥狀，而對(duì)于FXR敲除小鼠則無(wú)效。此外，INT747還顯著降低了腸道的通透性并抑制了腸道炎癥因子的表達(dá)。以上結(jié)果表明激活FXR有助于緩解腸道炎癥反應(yīng)。