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Suberoylbis-hydroxamic酸(軟木肟酸)作為第二代異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿軌蛞种平M蛋白去乙?；钢蠬DAC1和HDAC3的活性，小劑量、低濃度時(shí)可誘導(dǎo)腫瘤分化，并選擇性地抑制腫瘤生長(zhǎng)而對(duì)正常細(xì)胞無明顯不良反應(yīng)。通過對(duì)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)軟木肟酸呈時(shí)間、劑量依賴性抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，使其停滯于G0～G1期。
研究報(bào)道軟木肟酸可以激活Notch1通路，呈劑量依賴性抑制甲狀腺髓樣癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，在加入不同濃度軟木肟酸24小時(shí)后，10μM以上高濃度處理的細(xì)胞NICD表達(dá)增多，細(xì)胞開始出現(xiàn)凋亡，并且隨著濃度的增加凋亡細(xì)胞數(shù)量增多，以早期凋亡為主。在加入軟木肟酸36和48小時(shí)后，低濃度處理的細(xì)胞也開始表達(dá)NICD，細(xì)胞也開始發(fā)生凋亡，且以早期凋亡為主，而高濃度處理的細(xì)胞則出現(xiàn)大量的細(xì)胞凋亡，且轉(zhuǎn)為以晚期凋亡為主。
這表明軟木肟酸通過激活細(xì)胞內(nèi)Notch1信號(hào)通路，呈時(shí)間和劑量依賴性的抑制甲狀腺未分化癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Western實(shí)驗(yàn)顯示，在加入軟木肟酸36和48小時(shí)后，高濃度軟木肟酸處理的細(xì)胞表達(dá)的cleavedcaspase3，cleavedPRAP及Bax等促凋亡蛋白逐漸減少，并隨著時(shí)間的延長(zhǎng)減少更明顯，造成該結(jié)果的原因可能是因?yàn)殡S著時(shí)間的延長(zhǎng)細(xì)胞死亡增多從而蛋白表達(dá)減少所致。
軟木肟酸是一種組蛋白去乙?；敢种苿赡芫邆浼せ頝otch1信號(hào)通路的功能。應(yīng)用Western實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)Notch1信號(hào)通路被激活后所表達(dá)的活性蛋白NICD，來判斷軟木肟酸對(duì)Notch1信號(hào)通路的作用。結(jié)果顯示，應(yīng)用10μM以上濃度的軟木肟酸24小時(shí)以上，可以激活甲狀腺未分化癌細(xì)胞中Notch1信號(hào)通路，誘導(dǎo)NICD表達(dá)。
在基因水平上應(yīng)用定量PCR技術(shù)對(duì)Notch1和其下游基因HES1進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入軟木肟酸24小時(shí)后，10μM以上濃度的軟木肟酸可以誘導(dǎo)Notch1和HES1的mRNA表達(dá)，并隨著軟木肟酸濃度劑量的增加表達(dá)量也逐漸增高。這與蛋白水平的檢測(cè)結(jié)果一致，因此這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)說明軟木肟酸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過激活Notch1信號(hào)通路完成的。軟木肟酸可以在甲狀腺未分化癌細(xì)胞中誘導(dǎo)Notch1表達(dá)，激活該信號(hào)通路，并呈現(xiàn)劑量依賴性。
軟木肟酸激活Notch1信號(hào)通路，呈時(shí)間和劑量雙重依賴性抑制甲狀腺未分化癌細(xì)胞增殖。軟木肟酸激活Notch1信號(hào)通路后誘導(dǎo)甲狀腺未分化癌細(xì)胞呈時(shí)間和劑量雙重依賴性凋亡。
[1] 軟木肟酸激活Notch-1信號(hào)通路通過P53誘導(dǎo)甲狀腺未分化癌細(xì)胞凋亡