41814-78-2/三環(huán)唑的作用機制及制備

背景及概述^[1][2]

三環(huán)唑?qū)儆诩毎谏厣锖铣梢种苿且环N作三環(huán)唑純品為白色結(jié)晶，三環(huán)唑是防治稻瘟病專用殺菌劑，屬于噻唑類三環(huán)唑，在田間防治稻瘟病上，具有高效、持效期長、使用次數(shù)少等特點。其殺菌作用機理主要是抑制附著孢黑色素的形成，從而抑制孢子萌發(fā)和附著孢形成，阻止病菌侵人和減少稻瘟病菌孢子的產(chǎn)生。

毒理學^[1]

三環(huán)唑?qū)匮獎游锞咧械榷拘?。大鼠急性口服LD₅₀為314毫克/千克、小鼠245毫克/千克，對家兔急性經(jīng)皮>2000毫克/千克，大鼠急性吸入LC₅₀>0.25毫克/升。對兔眼和皮膚有輕微刺激作用。對大鼠和小鼠兩年飼喂試驗的無作用劑量分別為275毫克/千克(8～24毫克/千克· 天)和400毫克/千克(29～46毫克/千克· 天)，以275毫克/千克藥量的三代繁殖試驗，大鼠和小鼠均未見異常。在試驗條件下，未見致突變、致畸和致癌作用。對野生和水生生物毒性較低.鯉魚和虹鱒魚急性LC₅₀分別為14.6和7.7毫克/升，對蜜蜂無毒，對野鴨和鵪鶉的急性LC₅₀>5000毫克/升。用250毫克/升三環(huán)唑溶液處理的桑葉喂蠶，對蠶繭和卵的重量有輕度影響。高選擇性，對水稻稻瘟病有特效。內(nèi)吸性強，易被水稻根、莖、葉吸收，并在植株體內(nèi)傳導。具有很強的抗沖刷能力，施藥后1小時降雨，不影響防病效果。殘效期長，施藥1～2次即可有效地防治整個生長期的水稻稻瘟病。其作用機制是抑制孢子萌發(fā)和附著孢的形成，從而有效地阻止病菌的侵入和減少梨型孢孢子的產(chǎn)生。

作用機制^[3]

三環(huán)唑防治稻瘟病的作用主要是通過抑制菌體黑色素合成而阻止病菌侵入。研究發(fā)現(xiàn)三環(huán)唑可抑制病斑的擴展和產(chǎn)孢，從而抑制再侵染；并且可誘導寄主體內(nèi)POX 酶活性提高。結(jié)果表明，三環(huán)唑的防病機理不僅僅是抗侵入劑。一些病原菌對殺菌劑產(chǎn)生抗藥性的研究已屢見報道。

就殺菌劑而言，主要集中于單一作用位點的藥劑，病原菌一般不容易對具有多個作用位點的殺菌劑產(chǎn)生抗性，即同時對幾個作用部位產(chǎn)生變異而導致抗性的頻率較低，如許多保護性殺菌劑沿用至今仍很少產(chǎn)生抗藥性。那些不直接殺死病原菌，而通過增強寄主免疫性(如誘導與抗病反應(yīng)相關(guān)的酶活性提高)而抑制病害的侵入與發(fā)展的藥劑，由于對病原菌的選擇壓力小，作用機制復雜，病原菌相對變異的頻率較低，抗性風險也就不高。三環(huán)唑防治稻瘟病具有多種作用機制，并且可誘導水稻體內(nèi)與抗病反應(yīng)有關(guān)的酶活性提高，這可能是三環(huán)唑不易使稻瘟病產(chǎn)生抗性，屬于低抗性風險類農(nóng)藥的原因之一。

應(yīng)用^[1]

對苗期葉稻瘟病可采用育苗箱和田間苗床土壤處理方法防治，75%可濕性粉劑用量為2～5克/米²。本田葉稻瘟病在其剛發(fā)病或尚未發(fā)病時，噴灑可濕性粉劑，用量為有效成分150～300克/公頃。穗稻瘟病的防治是在未抽穗或剛抽穗時噴藥，其用量為有效成分337.5克/公頃。是否需第二次噴藥，視病情而定，一般用藥不超過兩次，兩次用藥的間隔期為10～ 20天。加工制劑為75%可濕性粉劑、20%可濕性粉劑。與其他農(nóng)藥混用不降低防病效果。對作物安全無藥害。

制備 ^[2]

方法1：一種三環(huán)唑原藥的生產(chǎn)方法，其生產(chǎn)方法包括以下步驟：

1)縮合工段合成鄰甲基苯硫脲、

2)一次環(huán)化工段合成4-甲基-2-胺基苯并噻唑鹽酸鹽、

3)取代工段合成4-甲基-2-肼基苯并噻唑

4)二次環(huán)化工段合成三環(huán)唑原藥；其中一次環(huán)化采用向鄰甲基苯硫脲中通氯氣，兩者反應(yīng)生成4-甲基-2-胺基苯并噻唑鹽酸鹽和氯化氫氣體，產(chǎn)生的氯化氫氣體經(jīng)氯化氫吸收塔回收后可制備成鹽酸溶液，二次利用到取代工段中；取代采用向4-甲基-2-胺基苯并噻唑鹽酸鹽中加入水合肼，兩者反應(yīng)生成4-甲基-2-肼基苯并噻唑。

方法2：一種使用固體超強酸合成三環(huán)唑的生產(chǎn)工藝，以中間體4-甲基-2-肼基苯并噻唑為原料，甲酸為環(huán)合劑，氯苯為溶劑，固體超強酸為催化劑合成三環(huán)唑；固體超強酸為全氟磺酸樹脂；4-甲基-2-肼基苯并噻唑179kg，氯苯537kg，40％甲酸172.5kg，固體超強酸8.95kg。使用固體超強酸合成三環(huán)唑的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

步驟S1，將所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑與所述氯苯混合，再加入所述甲酸，升溫回流至所述4-甲基-2-肼基苯并噻唑全部轉(zhuǎn)化成肟基中間體；其中，升溫回流的加熱溫度為136℃；升溫回流的時間為0.5h；

步驟S2，再加入所述固體超強酸回流脫水2，至反應(yīng)終點，趁熱過濾出固體超強酸，再經(jīng)母液脫溶，加水析晶，冷卻，過濾，水洗，烘干得到173.16kg三環(huán)唑，含量95％，收率91.5％；其中，母液脫溶具體為：在壓力為2MPa、溫度為90℃的條件下脫溶0.5h，然后在常壓、溫度為95℃的條件下脫溶20min；加水析晶具體為：以30滴/min的滴加速率加水析晶20min；烘干的溫度為70℃；甲酸的利用率為70％。

主要參考資料

[1] 中國農(nóng)業(yè)百科全書·農(nóng)藥

[2] CN201810564977.4一種使用固體超強酸合成三環(huán)唑的生產(chǎn)工藝

[3] 三環(huán)唑防治稻瘟病的作用機制